M.E.(cvs)-patiënten ervaren net zoals mensen met fibromyalgie (FM) pijn. Een manier om een idee van de pijn te krijgen is het vaststellen van de pijndrempel bij het uitoefenen van druk op de huid (mechanische stimulus). Hoe lager de drempel, hoe minder druk nodig om pijn te ervaren. Dit noemt men de ‘pain pressure threshold’ (PPT). Temporale sommatie (‘wind-up’) – de toename van de pijn-perceptie na herhaalde pijnlijke stimuli – geeft ook een indicatie.

Uit andere studies weten we al dat inspanning (bv. een fiets-inspanning-test) resulteert in lagere pijndrempels en pijn-verergering. Ook de pijn-inhibitie die bij gezonde mensen optreedt na inspanning wordt bij M.E.(cvs) niét geaktiveerd.

Onderstaande studie ging na of de hypothese klopte dat ook orthostatische stress (zeg maar rechtop-staan) bij M.E.(cvs) de PPT zou doen dalen (sneller pijn ervaren) en de ‘wind-up’ doen stijgen, en dat het al of niet aanwezig zijn van FM deze beide metingen zou verslechteren. Dit gebeurde bij vrouwelijke patiënten die een zgn.’ head-up tilt table test’ (HUT), een kantel-tafel-test, ondergingen.

Vóór de HUT bleek de PPT gemeten ter hoogte van de schouder significant lager bij M.E.(cvs) t.o.v. gezonde controles. Bij meting van de PPT aan de vinger was er geen verschil tussen mensen met M.E.(cvs) zonder FM maar wel bij M.E.(cvs) én FM (lager t.o.v. controles). Na de HUT daalde de PPT significant bij alle mensen met M.E.(cvs); bij de controles was dit niet het geval. Ook de ‘wind-up’ was hoger bij M.E.(cvs) vergeleken met gezonde mensen.

Dit was de eerste keer dat werd aangetoond dat orthostatische stress bij M.E.(cvs) de pijndrempel doet dalen en pijn-perceptie na herhaalde pijnlijke stimuli verhoogt, en dat het aanwezig zijn van FM naast M.E.(cvs) het ervaren van pijn negatief beïnvloedt…

————————-

Clinical and Experimental Rheumatology Vol 39, #3 Suppl (juni 2021)

Orthostatic stress testing in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome patients with or without concomitant fibromyalgia: Effects on pressure pain thresholds and temporal summation

C.M. Van Campen (1), P.C. Rowe (2), F.W. Verheugt (3), F.C. Visser (1)

1 Stichting CardioZorg, Hoofddorp, the Netherlands

2 Department of Paediatrics, Johns Hopkins University School of Medicine, Baltimore, MD, USA

3 Onze Lieve Vrouwe Gasthuis (OLVG), Amsterdam, the Netherlands

Samenvatting

Doelstellingen Spierpijn en fibromyalgie (FM) zijn courant bij mensen met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS). We rapporteerden dat volwassenen met M.E./CVS tijdens een orthostatische stress test meer pijn melden. Voor de huidige studie hypothiseerden we dat drukpijn-drempels (PPT) zouden dalen en temporale sommatie (‘temporal summation’) [aanhoudende nociceptieve impulsen, prikkels moeten niet eens de drempelwaarde bereiken om toch door te worden gegeven aan de volgende zenuwcel; lees ook ‘Neurobiologische rationale voor nerus vagus aktivatie bij pijn-management’ & ‘Endogene pijn modulatie in respons op inspanning bij CVS-FM’] (‘wind-up’) zou verhogen na een kantel-test (‘head-up tilt testing; HUT), en dat de aanwezigheid van co-morbide FM geassocieerd zou zijn met grotere veranderingen voor beide metingen.

Methodes We bestudeerden volwassen M.E./CVS-patiënten die een HUT ondergingen. PPT en temporale sommatie (of ‘wind-up’) metingen werden verkregen vóór en na HUT aan de vinger en de schouder.

Resultaten Er werden 248 M.E./CVS-patiënten (164 met FM & 84 zonder FM) en 22 gezonde controles (HC) geanalyseerd. bij HCs werden geen significante verschillen qua PPT tussen vóór en na HUT (vinger: van 4,7 (± 1,6) naar 4,4 (± 1,5); schouder: van 2,8 (± 1,0) naar 2,9 (± 1,0).). bij M.E./CVS-patiënten met en zonder FM werd een significante daling van de PPT na HUT gevonden, vergeleken met HC (beide p < 0.0001). Patiënten met FM hadden een lagere PPT vóór en na HUT (vinger: van 2,0 (± 0,9) naar 1,5 (± 0,8); schouder: van 1,2 (± 0,5) naar 1,0 (± 0,5) vergeleken met patiënten zonder FM (vinger: van 5,0 (± 1,6) naar 3,3 (± 1,5); schouder: van 2,2 (± 0,9) naar 1,9 (± 1,0) (p variëren van 0.001 tot < 0.0001). Bij HCs veranderde ‘wind-up’ niet significant van vóór naar na HUT. Bij M.E./CVS-patiënten met en zonder FM was ‘wind-up’ vóor HUT gestegen vergeleken met HCs (beide p < 0.0001), maar veranderde niet significant na HUT.

Besluiten De drukpijn-drempels verlaagden bij M.E./CVS-patiënten met of zonder fibromyalgie na een ‘head-up tilt test’, maar niet bij gezonde controles na HUT. ‘Wind-up’ vóór en na HUT was significant hoger vergeleken met gezonde controles, maar veranderde niet tussen vóór en na HUT. Deze resultaten tonen aan dat, zoals bij inspanning, orthostatische stress de fysiologie van de pijn-verwerking bij M.E./CVS een negatieve invloed kan hebben. Bovendien wordt de fysiologie van de of pijn-perceptie zelfs meer negatief beïnvloed door gepaard gaande fibromyalgie.

Inleiding

Buiten de kenmerkende vermoeidheid, ervaren patiënten met Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom dikwijls chronische wijdverspreide en aanhoudende pijn. Een populatie-studie onthulde dat 94% van personen met een diagnose van M.E./CVS spierpijn rapporteren, en 84% maken melding van gewrichtspijn. In feite bestaat er een grote overlap tussen M.E./CVS en fibromyalgie (FM), een ziekte die wordt gekarakteriseerd door musculoskeletale pijn.

Zoals werd aangetoond bij mensen met FM, hebben eerdere studies centrale sensitisatie als onderliggend mechanisme gedefinieerd dat chronische pijn bestendigt bij M.E./CVS-patiënten [zie o.a. ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling’]. Centrale sensitisatie omvat hyper-excitatie van de centrale neuronen, gewijzigde sensorische verwerking in de hersenen en slecht-funktionerende dalende pijn-inhiberende mechanismen. Daarnaast wordt inspanning-geïnduceerde pijn-inhibitie niet geaktiveerd bij patiënten met M.E./CVS, resulterend in lagere pijndrempels en pijn-verergering na inspanning [zie o.a. ‘Pijn-inhibitie en post-exertionele malaise bij M.E.(cvs)’].

Er bestaan meerdere methodes om de intensiteit te schatten van een stimulus die nodig is om een pijnlijke sensatie in de huid op te wekken: mechanische, chemische, elektrische en warmte-prikkels. Algometrie is wijdverbreide techniek om het effekt van of mechanische stimulatie te bepalen. Het genereert gegevens aangaande drukpijn-drempels (PPT) of de druk die vereist is vooraleer het individu pijn ervaart. Lagere drempels geven aan dat pijn wordt ervaren bij een lagere uitgeoefende druk. Algometrie is deugdelijk en reproduceerbaar, met een hoge mate van betrouwbaarheid tussen beoordelaars. PPT is één van de meest frequent gebruikte methodes om bij de ernst van FM objectief te beoordelen.

Bij M.E./CVS-patiënten hebben studies aangetoond dat pijn verhoogd is na een inspanningstress-test [Davenport TE et al. Diagnostic accuracy of symptoms characterising Chronic Fatigue Syndrome. Disabil Rehabil. (2011) 33: 1768-75 /// Van Ness JM et al. Postexertional malaise in women with Chronic Fatigue Syndrome. J Womens Health (2010) 19: 239-44]. Bovendien zijn er ook studies die hebben getoond dat submaximale fysieke stress de pijndrempels reduceerde bij M.E./CVS-patiënten met en zonder FM, terwijl dit bij gezonde controles de pijndrempels deed stijgen [Meeus M et al. Reduced pressure pain thresholds in response to exercise in Chronic Fatigue Syndrome but not in chronic low back pain: an experimental study. J Rehabil Med. (2010) 42: 884-90 /// Staud R et al. Evidence for sensitized fatigue pathways in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Pain (2015) 156: 750-9].

Een ander aspect van pijn-perceptie dat kan worden bestudeerd gebruikmakend van algometrie is temporale sommatie (‘wind-up’), wat refereert naar een verhoogde pijn-perceptie in respons op herhaalde pijnlijke stimuli. Een meta-analyse aangaande FM-patiënten toonde een significante stijging qua ‘wind-up’ t.o.v. HCs [O’Brien AT et al. Defective endogenous pain modulation in fibromyalgia: a meta-analysis of temporal summation and conditioned pain modulation paradigms. J Pain (2018) 19: 819-36].

In een studie met M.E./CVS-patiënten toonden we aan dat orthostatische stress resulteert in een reductie van de cerebrale bloeddoorstroming, en dat de verminderde bloeddoorstroming geassocieerd is met de aanvang of verergering van pijn [van Campen CLMC et al. Cerebral blood flow is reduced in ME/CFS during head-up tilt testing even in the absence of hypotension or tachycardia: A quantitative, controlled study using Doppler echography. Clin Neurophysiol Pract. (2020) 5: 50-8; zie ook ‘Deconditionering is géén verklaring voor orthostatische intolerantie bij M.E.(cvs)’]. Onze hypothese in de studie hier was dat PPT (uitgedrukt in kg/cm2) gedaald zou zijn en ‘wind-up’ gestegen na een orthostatische stress test bij M.E./CVS-patiënten. Hiertoe werden PPT en ‘wind-up’ gemeten vóór en na een ‘head-up tilt’ [kantel] test (HUT) bij M.E./CVS-patiënten en gezonde controles (HC). We hypothiseerden ook dat bij de deelnemers met M.E./CVS, de aanwezigheid van co-morbide FM zou leiden tot een lagere PPT en hogere ‘wind-up’ vergeleken met degenen zonder FM.

Materialen en methodes

In aanmerking komende deelnemers

Vrouwelijke individuen met een diagnose van M.E./CVS die een HUT ondergingen […] omwille van een klinisch vermoeden van orthostatische intolerantie (OI), een waarbij een volledige set PPTs vóór en na HUT beschikbaar was, werden in de studie opgenomen. Mannelijke patiënten werden niet bestudeerd omwille van verschillen qua PPT met vrouwelijke patiënten. M.E./CVS […] 1994 ‘International Chronic Fatigue Syndrome Study Group’ criteria & 2011 ‘international consensus definition’ voor M.E., met in acht neming van de exclusie-criteria. […] FM op basis van de ‘American College of Rheumatology’ (ACR) fibromyalgie-vragenlijst. Hiervan werd de wijdverspreide pijn index (WPI [1-19]) en de symptoom-ernst (SS) score [0-12] genoteerd. Ter vergelijking ondergingen 22 gezonde vrouwelijke individuen dezelfde test.

[…]

‘Head-up tilt’ (kantel-tafel) test

[…] De HUT werd uitgevoerd minsten 3 uur na een lichte maaltijd. De deelnemers werden aangemoedigd een ruime hoeveelheid vloeistof te drinken op de dag van de procedure, maar niet tijdens de twee uur vóór test. De deelnemers werden getest in een klimaat-gecontroleerde kamer (22-24ºC): 15 min ruglig en 30 min rechtop (70° kanteling). De test werd na 30 min beëindigd of op vraag van de patient, of als de persoon syncope of pre-syncope [duizeligheid spier-zwakte en flauwte, vóór het eigenlijk flauwvallen] kreeg.

De hartslag (HR), systolisch en diastolische bloeddruk (SBP & DBP) werden continu gemeten […]. […] HR- en BP-gegevens in ruglig werden gemeten vanaf de laatste minuut voor de kanteling. HR- en BP-gegevens gemeten vanaf de laatste minuut in stand werden benoemd als ‘end of study’ (EOS) waarden. Meting van uitgeademd koolstof-dioxide (CO₂) concentratie gebeurde aan de neus. Individuen die behandeld werden met medicatie die de HR of BP (beta-adrenerge antagonisten, midodrine, fludrocortison, desmopressine, pyridostigmine-bromide, anti-hypertensie medicatie of ivabradine) kan veranderen, werden uitgesloten. Individuen die behandeld werden met selektieve serotonine-heropname inhibitoren of serotonine-norepinefrine-heropname inhibitoren [antidepressiva] mochten die medicijnen blijven nemen. Patiënten medicatie tegen neuropathische pijn namen (opioïden, antidepressiva, anti-epileptica, ‘low-dose’ naltrexon) mochten deze medicatie ook blijven nemen.

Drukpijn-drempels (PPT; kg/cm2) en temporale sommatie (‘wind-up’)

Metingen van PPT en ‘wind-up’ werden door een ervaren klinicus uitgevoerd. Vóór de start van de metingen gaven de patiënten hun pijn (numerieke schaal; NRS): 0 = geen, 1 = zeer milde pijn, 4 = matige pijn, 8 = heel erge pijn, 10 = ergst indenkbare pijn. De PPT werd gemeten d.m.v. een algometer […]: een rubberen tip van 1 cm2 werd op het dorsaal oppervlak van de middelvinger van rechterhand (tussen de het eerste en tweede gewrichtskootje) geplaatst, en op het midden van de trapezius-spier van de niet-dominante schouder. De rubberen tip werd loodrecht op het huid-oppervlak geplaatst. De rechter middelvinger werd gekozen ongeachte de dominante kant, omdat de linker hand nodig was voor de BP-metingen. De kracht werd gradueel (1 kg/s) opgevoerd tot de persoon aangaf dat de pijngrens was bereikt. De procedure werd op de twee plaatsen drie maal uitgevoerd met 10 sec intervallen. De PPT werd berekend als het gemiddelde van de laatste twee metingen.

‘Wind-up’ werd opgewekt door 10 toepassingen van de algometer aan de vooraf bepaalde PPT-waarde op dezelfde plaatsen als voor de PPT-metingen. De ‘wind-up’ metingen vingen aan ten minste 3 min na de PPT-metingen. Voor elke stimulus werd de druk opgevoerd met 1 kg/s boven de eerder bepaalde PPT en werd aangehouden gedurende 1 sec. De stimuli werden aangeboden met een interval van 2 sec. […] De individuen kregen de instructie het niveau van hun pijn aan te geven (0 tot 10) onmiddellijk na elke stimulus.

Statistische analyse

[…] We kozen p-waarden < 0.01 als statistisch significant.

Resultaten

Een totaal van 313 individuen met M.E./CVS-disgnose ondergingen HUT. Het testen van PPT werd niet uitgevoerd als dit niet mogelijk was omwille van te ernstige hand (n = 50) of schouder (n = 0) -pijn […]; 15 patiënten weigerden het testen van de PPT. Geen enkele patient gebruikte medicijnen die de HR of BP beïnvloeden. Er bleven zo 248 vrouwen over voor de analyse. Fibromyalgie was aanwezig bij 164 patiënten (66%); 84 (34%) voldeden niet aan de criteria voor fibromyalgie. Als onderdeel van de M.E./CVS-criteria werd de patiënten gevraagd naar de aanwezigheid van spier-klachten. In de groep M.E./CVS-patiënten zonder FM rapporteerden 59/84 (70%) spierpijn. Van de M.E./CVS-patiënten met FM rapporteerden allemaal, 164/164 (100%) spierpijn.

De WPI was significant hoger bij M.E./CVS-patiënten met fibromyalgie [gemiddeld 9], t.o.v. deze zonder fibromyalgie [gemiddeld 4]. De SS was niet significant verschillend [gemiddeld 8] tussen deze 2 groepen (p = 0.48). De pijn-score (NRS) was significant verschillend voor de drie groepen (p < 0.0001 [HC: 0, zonder FM: gemiddeld 3, met FM: gemiddeld 5]). M.E./CVS-patiënten met en zonder FM vertoonden een hogere hartslag [gemiddeld 79 & 77] in ruglig t.o.v. HCs [gemiddeld 66] (p < 0.0005 & p < 0.002, respectievelijk) en hogere hartslagen op het einde van de studie [gemiddeld 98 & 103] t.o.v. HCs [gemiddeld 80] (beide p < 0.0001). […]

PPT voor zowel vinger als schouder van de HCs waren allemaal significant hoger dan bij M.E./CVS-patiënten (p tussen < 0.005 & < 0.0001), uitgezonderd wat betreft de vergelijking van de PPT aan de vinger bij M.E./CVS-patiënten zonder FM (p = 0.41). 69 M.E./CVS-patiënten (38%) gebruikten medicatie voor neuropathische pijn: 14/84 (17%) bij de patiënten zonder FM en 82/164 (50%) bij de patiënten met FM. Een subgroep-analyse toonde geen verschillen qua PPT tussen M.E./CVS-patiënten met FM die medicatie voor neuropathische pijn gebruikten, vergeleken met deze zonder FM. Er werden evenzeer geen verschillen qua PPT gevonden tussen M.E./CVS-patiënten zonder FM die medicatie voor neuropathische pijn gebruikten of niet (gegevens niet getoond). […]

PPTs aan de vinger waren significant hoger dan die aan de schouder, voor alle 3 de groepen (allemaal p < 0.0001). PPTs bij de HCs verschilden niet tussen vóór en na HUT, voor zowel vinger als schouder (p = 0.14 & p = 0.54, respectievelijk). Bij beide groepen M.E./CVS-patiënten was er een significant verschil tussen vóór en na HUT aan zowel vinger als schouder (p tussen 0.0001 & < 0.0001). PPTs van M.E./CVS-patiënten met FM waren significant lager dan PPTs van M.E./CVS-patiënten zonder FM (allemaal p < 0.0001).

Voor alle tijdstippen en groepen was de lineaire regressie van ‘wind-up’ (stimulus 1 => 10 aan zowel vinger als schouder) zeer significant (p van 0.0003 tot < 0.0001). De hellingen van de regressielijnen [grafiek van de temporale sommatie in funktie van het aantal stimuli] vóór en na HUT van beide groepen M.E./CVS-patiënten waren significant hoger dan die vóór en na HUT van HCs (allemaal p < 0.0001). Er was geen verschil qua regressielijn-hellingen tussen vóór en na HUT binnen de 3 groepen (vinger en schouder). Ter vergelijking met de gepubliceerde literatuur, werden stimulus-1 pijn-waarden afgetrokken van stimulus-10 pijn-waarden om een delta [Δ; verschil, verandering] ‘wind-up’ waarde te bekomen. Aan zowel vinger als schouder waren deze delta ‘wind-up’ waarden niet verschillend tussen vóór en na HUT bij HCs en de 2 groepen M.E./CVS-patiënten. Op beide plaatsen werd een statistisch significant verschil gevonden tussen HCs en de 2 groepen M.E./CVS-patiënten (beide p < 0.0001).

Bespreking

Bij M.E./CVS-patiënten opgedeeld naar gelang de aan- of afwezigheid van fibromyalgie (FM), bestudeerden we drukpijn-drempels (PPT) en de effekten van een orthostatische stress test op PPT. Ten eerste lagen PPTs in ruglig aan de schouder van M.E./CVS-patiënten met en zonder FM allemaal significant lager dan de PPTs van HCs vóór HUT. De PPTs aan de vinger M.E./CVS-patiënten zonder FM vóór HUT verschilden niet van die van HCs, terwijl die van patiënten mét FM lager lagen dan die van HCs. Ten tweede: de PPTs na HUT daalden significant bij M.E./CVS-patiënten met en zonder FM, terwijl dit niet veranderde bij HCs. Ten derde: de temporale sommatie (‘wind-up’) – gedefinieerd door de hellingen van de pijn-graad versus het aantal stimuli en ook gedefinieerd door het verschil qua pijn-sensatie tussen de eerste en de tiende stimulus – waren allemaal hoger bij M.E./CVS-patiënten dan bij HCs (allemaal p < 0.0001). Bij vergelijking van de hellingen vóór en na HUT bleken geen significante verschillen bij beide patiënten-groepen en HCs; er was ook geen verschil tussen vóór en na HUT ‘wind-up’ (gedefinieerd door de delta pijn-sensatie van de eerste en de tiende stimulus.

Baseline PPT: De bevindingen in onze studie omtrent PPT vóór HUT bij 164 M.E./CVS-patiënten met FM bevestigen en breiden eerdere rapporten uit die toonden dat FM-patiënten lagere PPT-waarden hebben dan HCs […]. In twee M.E./CVS-studies werd een lagere ‘baseline’ PPT gevonden t.o.v. HCs [zie Meeus M et al hierboven; Winger A et al. Pain and pressure pain thresholds in adolescents with Chronic Fatigue Syndrome and healthy controls: a cross-sectional study. BMJ Open (2014) 4: e005920]. M.E./CVS-patiënten met FM hadden een lagere PPT dan M.E./CVS-patiënten zonder FM [Geisser ME et al. The association between experimental and clinical pain measures among persons with fibromyalgia and Chronic Fatigue Syndrome. Eur J Pain (2007) 11: 202-7].

In onze studie hadden de M.E./CVS-patiënten zonder FM een gelijkaardige ‘baseline’ PPT aan de vinger vergeleken met HCs en een lagere ‘baseline’ PPT aan de schouder t.o.v. HCs. Een studie bij HCs toonde hogere PPTs aan de handen en vingers vergeleken met PPTs aan spier-delen; wat er op wijst dat de vinger relatief minder sensitief is voor pijn. Ondanks de afwezigheid van een verschil qua PPT aan de vinger bij patiënten zonder FM, was de PPT aan de schouder significant lager dan bij HCs. Dit kan worden verklaard door een hoge prevalentie van spierpijn zelfs bij patiënten zonder FM: in onze studie rapporteerden 70% van de M.E./CVS-patiënten zonder FM spierpijn en 17% van patiënten zonder FM gebruikten medicatie voor neuropathische pijn. Ook de pijn-scores van patiënten zonder FM waren hoger dan die van HCs. Te samen genomen duiden onze gegevens aangaande PPT en NRS pijn-scores en de gegevens van Geisser ME et al. [zie hierboven] er op dat pijn een zeer courant fenomeen is bij volwassen met M.E./CVS, waarbij het pijn-spectrum varieert van geen pijn tot ernstige pijn/fibromyalgie. Daarom dient niet enkel de aan- of afwezigheid van FM in aanmerking te worden genomen bij pijn-beheersing, maar ook de PPT-waarden van de patiënten, ongeacht de diagnose van FM. Deze benadering van het aanwenden van PPT-metingen rechtvaardigt verdere studie.

PPT na stressor: Vroegere studies betreffende de respons van PPT op een fysiologische stressor bij HCs gingen voornamelijk over een inspanning-interventie. Studies bij HCs tonen steevast dat de PPT hoger ligt na inspanning, wat wijst op hypoalgesie [verhoogde pijn-sensitiviteit]. Bij FM-patiënten zijn de gegevens over PPT na inspanning tegenstrijdig: in 2 studies werd een onveranderde PPT aan de niet-belaste spier-groepen gevonden na isometrische contractie inspanning [Staud R et al. Isometric exercise has opposite effects on central pain mechanisms in fibromyalgia patients compared to normal controls. Pain (2005); 118: 176-84]. In tegenstelling daarmee werd in twee andere studies een verhoogde PPT aan de niet-belaste spier-groep gevonden bij FM-patiënten […]. Bij M.E./CVS-patiënten werd een verschillend patroon gezien: de PPT na inspanning verhoogde bij HCs in tegenstelling tot een daling bij M.E./CVS-patiënten [zie Meeus M et al hierboven]. In de huidige studie waren de PPTs bij HCs na de orthostatische stressor onveranderd, terwijl bij in beide groepen M.E./CVS-patiënten PPTs significant lager lagen vergeleken met de waarden vóór HUT (beide p < 0.0001).

In een andere studie toonden we dat, tijdens HUT, volwassenen met M.E./CVS melding maakten van verhoogde vermoeidheid, verminderde concentratie, meer duizeligheid /lichthoofdigheid en het uitlokken of verergeren van pijn [zie van Campen CLMC et al. hierboven]. Daarenboven ervaarden mensen met M.E./CVS een significante afname van de cerebrale bloeddoorstroming vergeleken met HCs, en er was een omgekeerd lineair verband tussen het aantal gerapporteerde symptomen tijdens HUT en de vermindering van de cerebrale bloeddoorstroming. Bij andere studies werd getoond dat de funktie van het werk-geheugen (beoordeeld via de ‘n-back’ test), verminderde tijdens HUT [Stewart JM et al. Postural neurocognitive and neuronal activated cerebral blood flow deficits in young Chronic Fatigue Syndrome patients with postural tachycardia syndrome. Am J Physiol Heart Circ Physiol. (2012) 302: H1185-H94 /// Medow MS et al. Phenylephrine alteration of cerebral blood flow during orthostasis: effect on n-back performance in Chronic Fatigue Syndrome. J Appl Physiol. (2014) 117: 1157-64]. Daarom is onze hypothese dat de verhoogde pijn-perceptie, aangetoond door een PPT-stijging, verband kan houden met de daling van de cerebrale bloeddoorstroming. De pathofysiologie van de verhoogde pijn-sensatie na orthostatische stress (mogelijks gererelateerd met gestegen catecholaminen, metabole of inflammatoire veranderingen) dient in toekomstige studies te worden nagegaan. De toegenomen sympathische aktiviteit en verhoogde orthostatische intolerantie symptomen werden bij primaire fibromyalgie-patiënten aangetoond. Aan de ander kant zou langdurig staan als fysiologische stressor bij M.E./CVS-patiënten verantwoordelijk kunnen zijn voor de verhoging qua PPT. Toekomstige interventies tijdens HUT, zoals de toepassing van compressie van het onderlichaam [‘military anti-shock trouser’ (MAST-broeken) veroorzaken bij opblazen een symmetrische druk rond hun benen] zouden de vraag of de PTT-toename te wijten is aan een reductie van de cerebrale bloeddoorstroming of aan langdurig staan kunnen beantwoorden [Streeten DH et al. The roles of orthostatic hypotension, orthostatic tachycardia, and subnormal erythrocyte volume in the pathogenesis of the Chronic Fatigue Syndrome. Am J Med Sci. (2000) 320: 1-8].

Baseline ‘wind-up’: Een meta-analyse waar FM-patiënten met HCs worden vergeleken toonde dat ‘wind-up’ significant hoger was bij FM-patiënten (p = 0.0005) [zie O’Brien AT et al. hierboven]. Deze meta-analyse analyseerde 14 studies (298 gezonde controles en 318 FM-patiënten). In een M.E./CVS-studie werd ‘wind-up’ bij M.E./CVS-patiënten (n = 48) met een hoge pijn-score gevonden, een niet-significant verschil t.o.v. HCs (n = 39) [Collin SM et al. Endogenous pain facilitation rather than inhibition differs between people with Chronic Fatigue Syndrome, Multiple Sclerosis, and controls: an observational study. Pain Physician (2017) 20: E489-E97]. Onze resultaten tonen, bij M.E./CVS-patiënten met én zonder FM, een zeer significant toegenomen ‘wind-up’ bij de M.E./CVS-patiënten (beide p < 0.0001) vergeleken met HCs. De verschillen tussen onze studie en Collin SM et al. [zie hierboven] blijven onverklaard maar kunnen te wijten zijn aan verschillende inclusie-criteria.

‘Wind-up’ na de stressor: Er werd een differentieel effekt van inspanning getoond in een studie gebruikmakend van hitte-stimulatie bij HCs (n = 10) versus FM-patiënten (n = 10) […]. Na een maximale inspanning stress test bleek dat bij de FM-patiënten de ‘wind-up’ hoger was dan vóór de inspanning, terwijl de ‘wind-up’ bij HCs lager was na de inspanning. In de studie van Malfliet A et al. [Cerebral blood flow and heart rate variability in Chronic Fatigue Syndrome: a randomized cross-over study. Pain Physician (2018) 21: E13-E24] bleek na submaximale inspanning de ‘wind-up’ (20 HCs vs. 20 M.E./CVS-patiënten) niet significant verschillend. In de huidige studie was ‘wind-up’ bij HCs vóór HUT significant lager dan de ‘wind-up’ van M.E./CVS-patiënten met en zonder FM. De gegevens na HUT veranderden niet bij de HCs en bij de twee patiënten-groepen. Een overzicht […] (geen aanduiding van het aantal patiënten) gaf aan dat een deel van de ‘wind-up’ verband houdt met abnormale pijn-verwerking in het ruggemerg. Verschillen qua verminderde bloeddoorstroming van het ruggemerg versus centrale corticale en subcorticale [hersen]gebieden, of verschillende sensitiviteiten voor verminderde bloeddoorstroming kunnen mogelijks de geobserveerde verschillen qua PPT en ‘wind-up’ verklaren, maar dit dient verder te worden bestudeerd.

Of fibromyalgie dezelfde onderliggende pathofysiologie heeft als M.E./CVS is al tientallen jaren het onderwerp van discussie. Sommige auteurs hebben geoordeeld dat FM en M.E./CVS niet uit elkaar kunnen gehouden worden […]: “We besluiten met de suggestie dat fibromyalgie één van vele medisch onverklaarde syndromen is die meer gelijkenissen dan verschillen vertonen.”. Andere auteurs […] hebben verschillen geïdentificeerd tussen M.E./CVS-patiënten met en zonder FM met betrekking tot substantie-P, cognitieve gebreken, plasma-prolactine na stimulatie, evenwichtstoornissen bij staan en slaap-dynamieken. Bovendien werd een verschil qua prevalentie van een virale trigger gevonden tussen M.E./CVS-patiënten met en zonder FM, samen met een verschil qua ernst van post-exertionele malaise. […] Tot besluit: de hierboven vermelde gegevens suggereren dat er verschillende onderliggende pathofysiologie kan zijn maar verdere studies zijn nodig om de ware aard van de verschillen te verduidelijken. Inderdaad: Spaanse onderzoekers suggereerden het aanwenden van vijf verschillende co-morbiditeit clusters van M.E./CVS-patiënten […]. Ten slotte: Blitshteyn S & Chopra P [Chronic Fatigue Syndrome: from chronic fatigue to more specific syndromes. Eur Neurol. 2018; 80: 73-7] suggereerden dat het nuttiger en meer therapeutisch doeltreffender zou kunnen zijn om FM- en M.E./CVS-patiënten te stratificeren in meer specifieke diagnoses in de groep van de zogenaamde “chronische aandoeningen geassocieerd met vermoeidheid (CDAF)”.

Beperkingen

De betrouwbaarheid van PPT-metingen is niet enkel afhankelijk van de toepassing-techniek van de observant maar ook van het vermogen van de deelnemer om verbaal het PPT-niveau consistent aan te geven. Er werd eerder getoond dat bij M.E./CVS-patiënten het werk-geheugen (beoordeeld d.m.v. de ‘n-back’ test) verminderd is tijdens HUT vergeleken met vóór HUT. Dit zou de beoordeling van de PPT en ‘wind-up’ na HUT kunnen hebben gewijzigd. Omwille van redenen van verstoord geheugen en concentratie, pasten we 1 kg/s toe (i.p.v. 2 kg/s) bij het bepalen van ‘wind-up’, aangezien de responsen van de patient vertraagd kunnen zijn. Om dezelfde reden vroegen we patiënten ‘wind-up’ te scoren na elke stimulus. Of dit de uitkomsten heeft veranderd, dient in de toekomst te worden bestudeerd. De reductie van de cerebrale bloeddoorstroming tijdens HUT varieert bij M.E./CVS-patiënten. In welke mate de vermindering van de cerebrale bloeddoorstroming gerelateerd is met PPT-veranderingen is onderwerp van een andere studie. We bestudeerden enkel M.E./CVS-patiënten die een HUT ondergingen omwille van een vermoeden van OI. Het is niet geweten of M.E./CVS-patiënten zonder OI dezelfde veranderingen qua PPT en ‘wind-up” vertonen. Ook het effekt bij mannelijke M.E./CVS-patiënten is onbekend. Deze studie in één centrum is de eerste over de effekten van HUT op PPT en ‘wind-up’ en dient door anderen te worden herhaald.

Besluiten

Dit is de eerste studie die een invloed toont van orthostatische stress op pijn-perceptie bij M.E./CVS-patiënten. PPT na orthostatische stress is gedaald bij M.E./CVS-patiënten met of zonder fibromyalgie, terwijl dit bij gezonde controles niet veranderde. In tegenstelling hiermee blijft ‘wind-up’ na orthostatische stress onveranderd bij zowel HCs als bij de twee patiënten-groepen maar deze is significant verhoogd bij de twee patiënten-groepen vergeleken met HCs. Onze gegevens tonen dat de fysiologie van pijn-perceptie negatief wordt beïnvloed door begeleidende fibromyalgie.