Er bestaat een hypothese over hoe boodschapper (‘messenger’) RNAs, transcripten (transcriptie = overschrijving van van DNA naar RNA) van pseudo-genen en lange niet-coderende (lnc) RNAs met elkaar communiceren gebruikmakend van microRNA respons-elementen (MREs; complementaire sequenties die worden herkend en waar interaktie/binding mogelijk is; mutatie in het gen waarop ze gericht zijn, ontwricht de binding tussen miRNA en mRNA). Er werd voorgesteld dat deze aktiviteit van “competitief (of concurrerend) endogeen RNA” (ceRNA) een grootschalig regulerend netwerk vormt. Concurrerende endogene RNAs (ceRNAs) reguleren andere RNA-transcripten door in competitie te treden voor microRNAs (miRNAs). Er worden verschillende modellen gesuggereerd maar het begrijpen van dit netwerk en de gevolgen er van staat nog in de kinderschoenen. Een dergelijk netwerk zorgt voor uitbreiding van de funktionele genetische informatie in het menselijk genoom en speelt belangrijke rollen bij pathologische aandoeningen.

Onderstaand artikel geeft een elegant overzicht van deze hypothese en de auteurs focussen ook op de mogelijke rol die dit ceRNA-netwerk zou kunnen spelen bij vermoeidheid…

Lees ook ‘Solide mRNA expressie signatuur voor M.E.(cvs)’ en ander stukken aangaande microRNAs…

————————-

Journal of Molecular Neuroscience (mei 2021; pre-print)

Study on the Relationship between the miRNA-centered ceRNA Regulatory Network and Fatigue

Xingzhe Yang (1), Feng Li (2), Jie Ma (1), Yan Liu (1), Xuejiao Wang (1), Ruochong Wang (1), Yifei Zhang (1), Wei Zhang (1), Qingyun He (1), Dandan Song (1), Jiaojiao Yu (1)

College of Traditional Chinese Medicine, Beijing University of Chinese Medicine, Beijing, China

Samenvatting

De incidentie van vermoeidheid is gestegen, en doeltreffende preventie en behandeling van vermoeidheid is een dringend probleem. Daardoor is genetisch onderzoek van vermoeidheid een ‘hot-spot’. Regulering op transcriptoom-niveau is de belangrijke schakel in het gen-regulerend netwerk. Het transcriptoom omvat boodschapper-RNAs (mRNAs) en niet-coderende RNAs (ncRNAs). mRNAs zijn courante research-doelwitten bij gen-expressie profilering. Niet-coderende RNAs, inclusief miRNAs, lncRNAs, circRNAs enz. werden snel uitgebreid. Studies hebben getoond dat miRNAs nauw verbonden zijn met het optreden en de ontwikkeling van vermoeidheid. MiRNAs kunnen de immune inflammatoire reaktie in het centraal zenuwstelsel (CZS), de transmissie van zenuw-impulsen en gen-expressie, en de ontwikkeling en funktie van de hersenen reguleren; en participeren in het optreden en de ontwikkeling van vermoeidheid door het reguleren van de mitochondriale funktie en het energie-metabolisme. LncRNAs kunnen dopaminerge neuronen reguleren om te participeren in het optreden en de ontwikkeling van vermoeidheid. Dit heeft een zekere waarde bij de diagnose van Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS). CircRNAs kunnen participeren in het optreden en de ontwikkeling van vermoeidheid via regulering van het NF-κB pad, TNF-α & IL-1β. De ceRNA-hypothese stelt dat naast de werking van miRNAs via unidirectionele regulering, mRNAs, lncRNAs & circRNAs gen-expressie kunnen reguleren via competitieve binding met miRNAs, waarbij een ceRNA regulerend netwerk met miRNAs wordt gevormd. Daarom suggereren we dat het ceRNA regulerend netwerk (met miRNAs centraal) nauw verbonden is met vermoeidheid. Er zijn weinig studies betreffende vermoeidheid-gerelateerde ncRNA genen en de meeste van deze beperkte studies gaan over miRNAs bij de ncRNAs. Er zijn echter enkele studies aangaande het verband tussen lncRNAs, cirRNAs en vermoeidheid. Er is minder research beschikbaar over de pathogenese van vermoeidheid op basis van het ceRNA regulerend netwerk. Daarom is het onderzoeken van het complex mechanisme van vermoeidheid op basis van het ceRNA regulerend netwerk van grote betekenis. In deze ‘review’ vatten we het verband tussen miRNAs, lncRNAs & circRNAs in ncRNAs en vermoeidheid samen, en focussen we op het onderzoeken van de regulerende rol van het miRNA-gecenterd ceRNA regulerend netwerk in het optreden en de ontwikkeling van vermoeidheid, om uitgebreid, diepgaand en nieuw begrip te verwerven omtrent de essentie van gen-regulerend netwerk rond vermoeidheid.

Achtergrond

Door het versneld tempo van het leven, is vermoeidheid een belangrijke factor geworden die de levenskwaliteit van mensen beïnvloedt. Een overzicht-rapport vond dat meer dan de helft van de populatie zich moe voelt en meer dan een derde verklaart duidelijk dat vermoeidheid de levenskwaliteit en arbeid-efficiëntie sterk reduceert. De oorzaken van vermoeidheid zijn complex en kunnen ernstige gevolgen hebben. Vermoeidheid kan een symptoom zijn dat gepaard gaat met andere ziekten, zoals kwaadaardige tumoren, Multipele Sclerose, ijzer-deficiëntie anemie, beroerte of Parkinson’s. Het kan een onafhankelijke ziekte zijn. Het is ook een courante nevenwerking van anticonvulsiva [medicijnen tegen stuipen/eplipesie-aanvallen], analgetica, antidepressiva, enz. De ‘World Health Organisation’ heeft vermoeidheid vermeld als één van de voornaamste factoren die de menselijke gezondheid in gevaar brengt in de éénentwintigste eeuw. De doeltreffende preventie en behandeling van vermoeidheid is een urgent probleem geworden.

mRNA is a courant research-onderwerp bij het vermoeidheid gen-expressie profiel

Sinds het begin van de 21e eeuw hebben verscheidene geleerden voorgesteld dat vermoeidheid een genetische vatbaarheid heeft. Sinds dan is er steeds meer bewijsmateriaal dat toont dat vermoeidheid nauw verbonden is met gen-wijzigingen [Helliwell AM et al. Changes in DNA methylation profiles of Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome patients reflect systemic dysfunctions. Clin. Epigenetics (2020) 12: 167; zie ook ‘Identificatie van M.E.(cvs) DNA-methylatie patronen’ & ‘DNA-methylatie modificaties geassocieerd met CVS’], en de genen-set van ge-upreguleerde en gedownreguleerde genen bij chronische vermoeidheid werd onthuld [Frampton D & Kerr J. Assessment of a 44 gene classifier for the evaluation of Chronic Fatigue Syndrome from peripheral blood mononuclear cell gene expression. PLoS One (2011) 6: e16872 /// Nguyen CB et al. Whole blood gene expression in adolescent Chronic Fatigue Syndrome: an exploratory cross-sectional study suggesting altered B cell differentiation and survival. J. Transl. Med. (2017) 15: 102 /// Rajeevan MS et al. Pathway-focused genetic evaluation of immune and inflammation related genes with Chronic Fatigue Syndrome. Hum. Immunol. (2015) 76: 553-60]. Er werd genen-chip research over het gen-expressie profiel uitgevoerd.

Ribonucleïnezuren (RNAs) zijn essentiële polymere molekulen bij veel biologische processen, zoals codering, decodering, regulering en expressie van genetische informatie. Het is één van de vier belangrijke macromolekulen die in alle gekende levensvormen voorkomen. Boodschapper-RNAs (mRNAs) transfereren genetische informatie van deoxyribonucleïnzuur (DNA) naar ribosomen [molekulaire complexen waar de proteïne-synthese gebeurt]. De coderende sequentie van mRNA bepaalt het type en de volgorde van de aminozuren in het proteïne, en is de ‘brug’ voor biologische informatie-overdracht tussen DNA en proteïnen. Daarom zijn mRNAs courante onderwerpen bij genetische research.

MiRNAs zijn nauw verbonden met het optreden en de ontwikkeling van vermoeidheid

MiRNAs zijn 17-25 nucleotiden [bouwstenen voor DNA & RNA] lang en controleren gen-expressie op post-transcriptioneel niveau. Onder bepaalde omstandigheden kunnen miRNAs ook doelgerichte mRNAs aktiveren. MiRNAs kunnen de expressie van mitochondriaal-gerelateerde genen reguleren, en de morfologie en funktie van mitochondrieën (die een belangrijke rol spelen bij het energie-metabolisme) beïnvloeden. Studies hebben getoond dat de schade aan mitochondriaal DNA (mtDNA) leidt tot mitochondriale dysfunktie en aandoeningen van het energie-metabolisme, wat het onderliggend pathofysiologisch mechanisme van CVS is [bv. Yamano E et al. Index markers of Chronic Fatigue Syndrome with dysfunction of TCA and urea cycles. Sci. Rep. (2016) 6: 34990]. Enkele andere geleerden hebben via experimenten bevestigd dat de vermindering qua zuurstof-metabolisme in het centraal zenuwstelsel kan leiden tot het beperkingen van spier-aktiviteit en vermoeidheid. Zodoende zijn miRNAs betrokken bij de regulering van de mitochondriale funktie en het energie-metabolisme, en beïnvloeden de vermoeidheid van het lichaam. Daarom zijn mRNAs courant het onderwerp van genetisch onderzoek.

Een groot aantal studies in China en elders heeft getoond dat immune inflammatie een belangrijk mechanisme voor vermoeidheid is. MiRNAs kunnen worden aangewend als sleutel-regulatoren van de inflammatoire respons in het CZS. MiRNAs participeren in de immuun-respons, reguleren cytokinen en participeren in de ontwikkeling en differentiatie van lymfocyten. MiRNAs zijn betrokken bij de ontwikkeling van CVS door het reguleren van de immune inflammatoire respons [Brenu EW et al. High-throughput sequencing of plasma micro RNA in Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis. PLoS One (2014) 9: e102783]. Enkele studies hebben getoond dat de differentiële expressie van miRNAs in perifeer bloed mononucleaire cellen (PBMC) van CVS-patiënten de werking van immuuncellen – zoals T-cellen, B-cellen, NK-cellen en macrofagen – kunnen reguleren, en participeren in immune en inflammatoire reakties, waardoor ze het optreden en de ontwikkeling van vermoeidheid beïnvloeden [Petty RD et al. MicroRNAs hsamiR-99b, hsa-miR-330, hsa-miR-126 and hsa-mi R-30c: potential diagnostic biomarkers in Natural Killer (NK) cells of patients with Chronic Fatigue Syndrome (CFS)/ Myalgic Encephalomyelitis (ME). PLoS One (2016) 11: e0150904 /// Brenu EW et al. Cytotoxic lymphocyte microRNAs as prospective biomarkers for Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis. J. Affect. Disord. (2012) 141: 261-269].

Een studie gebruikmakend van genen-chip technologie vond dat 34 types miRNAs tot over-expressie kwamen in het perifeer bloed van patiënten met Chronische Vermoeidheid Syndroom. De expressie van hsa-mir-99b & hsa-mir-330-3p was bv. ge-upreguleerd in B- en NK-cellen. Deze twee miRNAs kunnen ook in NK-cellen worden ingebracht, wat resulteert in gen-expressie veranderingen, NK-cel aktivatie en gereduceerde cytotoxiciteit, leidend tot immuun-dysfunktie [zie Petty RD et al. hierboven]. In een andere studie hebben researchers de miRNAs in NK-cellen en CD8+ T-cellen van CVS-patiënten gemeten, en werd gevonden dat de expressie-waarden van miR-21 in NK-cellen en CD8+ T-cellen, en miR-17-5p, miR-10a, miR-103, miR-152, miR-146a, miR-106, miR-223 & mi R-191 in NK-cellen significant lager waren dan deze van de normale controles. Deze miRNAs zijn betrokken bij cel-apoptose [‘geprogrammeerde cel-dood’, soms ook ‘cel-zelfmoord’ genoemd], de cel-cyclus en de immuun-respons, en zodoende tasten ze cel-funktie aan [zie Brenu EW et al. (2012) hierboven]. Screening van stalen perifeer bloed van patiënten met een diagnose van klinische CVS en vergelijking voor leeftijd gematchte gezonde controles onthulde dat hsa-miR-99b, hsamiR-330-3p, hsa-miR-30c & hsa-miR-126 in NK-cellen doeltreffende biomerkers voor CVS kunnen worden.

MiRNAs spelen ook een belangrijke rol in de regulering van gen-expressie en participeren in het optreden en de ontwikkeling van vermoeidheid. MiRNA-expressie aandoeningen kunnen een waaier aan menselijke ziekten, zoals tumoren en cardiovasculaire, metabole, reumatische en neurologische ziekten, veroorzaken. Een Chinese studie heeft bevestigd dat miRNAs, zoals let-7b-5P, miR-148a-3P, miR-124-3P, miR-107-3P & miR-370-3P, de transmissie van zenuw-impulsen en gen-expressie kunnen reguleren, alsook de tolerantie van de hypothalamus voor acupunctuur-behandeling, en de vermoeidheid beïnvloeden.

Omwille van het versneld levenstempo en de toenemende mentale stress in de moderne maatschappij, heeft centrale vermoeidheid steeds meer aandacht gekregen. Volgens Amerikaanse onderzoekers is het kern-mechanisme van centrale vermoeidheid nauw verbonden met de verstoorde werking van zenuwgeleiding en abnormale regulering van neurotransmitters. MiRNAs spelen ook een belangrijke rol in de ontwikkeling en werking van de hersenen. Het verlies van het enzyme Dicer [splitst dubbelstrenging RNA (dsRNA) en pre-microRNA (pre-miRNA) in korte fragmenten] in een ontwikkelende cerebrale cortex leidt tot de afname van specifieke miRNAs, apoptose van nieuwe neuronen, verdunning van de hersenschors en vermindering van dendritische vertakkingen, wat aangeeft dat miRNAs een belangrijke important rol spelen in de hersen-ontwikkeling. Bv.: miR-124 aanrijking in de hersenen begint op dag 13 van het embryo en blijft sterk tot expressie komen tijdens volwassenheid. Het kan de differentiatie bevorderen van neurale progenitor [voorloper] -cellen naar neuronen en wordt geïnhibeerd door het ‘repressor element-1 silencing transcription-factor’ (REST) [transcriptiefactor die de transcriptie onderdrukt]. Daarom speelt de REST/miR-124 as een belangrijke rol bij de controle van het neuronaal fenotype. Tot besluit: op basis van de belangrijke rol van miRNAs bij het reguleren van hersen-ontwikkeling en -funktie, speculeren we dat miRNAs betrokken zijn bij het optreden en de ontwikkeling van centrale vermoeidheid.

MiRNAs zijn betrokken bij de ontwikkeling van CVS via het reguleren van de [neuro-]immune inflammatoire respons. Bv.: hsa-miR-99b & hsa-miR-330-3P in B-cellen; miR-21 in CD8+ T-cellen; hsa-miR-99b, hsa-miR-330-3P, miR-21, miR-17-5p, miR-10a, miR-103, miR-152, miR-146a, miR-106, miR-223, mi R-191, hsa-miR-30c & hsa-miR-126 in NK-cellen, kunnen doeltreffende biomerkers voor CVS zijn. Bovendien kunnen miRNAs zoals let-7b-5P, miR-148a-3P, miR-124-3P, miR-107-3P & miR-370-3P de transmissie van zenuw-impulsen en gen-expressie reguleren, om de tolerantie van de hypothalamus voor acupunctuur-behandeling te bepalen en de vermoeidheid van het lichaam te beïnvloeden. MiR-124 kan ook de differentiatie bevorderen van neurale progenitor-cellen naar neuronen, wat een belangrijke rol speelt bij het reguleren van hersen-ontwikkeling en -funktie.

MiRNAs zijn betrokken bij het optreden en de ontwikkeling van vermoeidheid via het reguleren van de mitochondriale funktie en het energie-metabolisme, de immune inflammatoire reaktie in het CZS, de transmissie van zenuw-impulsen en gen-expressie, en de ontwikkeling en werking van de hersenen.

MiRNAs, lncRNAs & circRNAs kunnen het regulerend netwerk van ceRNAs vormen

De regulering van gen-expressie is een complex interaktief proces, en regulering op transcriptoom-niveau is de sleutel-link in het gen regulerend netwerk. Met transcriptoom refereert men over het algemeen naar de verzameling van alle transcripten in een cel, inclusief boodschapper-RNAs (mRNAs) en niet-coderende RNAs (ncRNAs); in een enge betekenis refereert het naar de verzameling van alle mRNAs. ncRNAs zijn RNA-molekulen die niet vertaald worden naar proteïnen maar deelnemen in de regulering van verscheidene cellulaire en biologische processen. Naast miRNAs, omvatten ncRNAs ook lncRNAs, circRNAs en zo meer.

Lange niet-coderende RNAs (lncRNAs) zijn een klasse RNAs van minstens 200 nucleotiden lang. Hoewel het aantal lncRNAs veel groter is dan het aantal miRNAs, is het mechanisme voor regulering van gen-expressie en cel-funltie van lncRNAs nog onduidelijk. CircRNAs zijn endogene ncRNAs met een gesloten continue lus-struktuur. Studies hebben getoond dat circRNAs breed tot expressie komen in weefsels, speeksel, bloed en exosomen [intracellulair gegenereerde, door cellen afgegeven vesikels met dubbel membraan].

Transcriptoom RNAs omvatten mRNA en ncRNA. Naast miRNAs, omvatten ncRNAs ook lncRNAs, circRNAs en zo meer. Een groep van de Harvard Medical School stelde de hypothese voor over endogeen competitief RNA (ceRNA) [Salmena L et al. A ceRNA hypothesis: the rosetta stone of a hidden RNA language? Cell (2011) 146: 353-358]: deze onthulde een nieuw mechanisme van RNA-interaktie. Deze hypothese stelt dat, naast gen-‘silencing’ [‘stilleggen’ van de transcriptie] door binding met mRNAs, miRNAs een miRNA-mRNA netwerk kunnen vormen om gen-expressie te reguleren, en lncRNAs & circRNAs gen-expressie kunnen reguleren via competitieve binding met de miRNA binding-plaatsen MREs [miRNA respons elementen; zie onze inleiding]. CeRNAs zijn verbonden met vele biologische processen en de ontwrichting van het evenwicht tussen ceRNAs en miRNAs is cruciaal bij het opkomen en de ontwikkeling van ziekten.

De regulerende rol van miRNAs is de kern van het ceRNA netwerk

Het onderzoek omtrent ncRNA ontwikkelt zich snel en het is een ‘hot-spot’ in de huidige research. Het onderzoek op het gebied van ncRNA gaat opmerkelijk snel en blijft een focus van intense research. Na meer dan 20 jaar uitgebreid onderzoekswerk wordt gedacht dat ten minste 60% van het transcriptoom wordt gecontroleerd door miRNAs. MiRNAs spelen een sleutel-rol in het ncRNA regulerend netwerk.

Eerdere studies hebben aangetoond dat miRNAs gen-‘silencing’ kunnen veroorzaken door binding met mRNA. MiRNA-mRNA reguleert gen-expressie via meerdere netwerken. Naast de traditionele éénrichting miRNA-regulering van de mRNA-funktie, kunnen lncRNAs & circRNAs gen-expressie reguleren door competitieve binding met miRNA binding-plaatsen MREs.

De correlatie tussen het ceRNA regulerend netwerk en vermoeidheid

MiRNAs, lncRNAs & circRNAs spelen een belangrijke rol bij het reguleren van de hersenfunktie en bij hersenziektes. Er werd gerapporteerd dat ncRNAs dynamisch tot expressie komen in het menselijk brein, met een precies expressie-patroon en mediërend bij een brede waaier aan biologische processen. Eventuele wanorde van ncRNAs kan niet enkel tot hersen-dysfunktie leiden maar ook tot mentale aandoeningen.

Studies hebben getoond dat lncRNAs zeer sterk tot expressie komen in de hersenen en hun rollen bij het reguleren van de brein-ontwikkeling en -funktie werden alom bestudeerd. Veel lncRNAs blijken funktioneel en reguleren hersen-ontwikkeling: zo ook het ‘rhabdomyosarcoma 2-associated transcript’ (RMST) dat wordt gereguleerd door de ‘repressor element-1-silencing transcription factor’ (REST) [zie hierboven] en een noodzakelijke factor is bij neurogenese. RMST is brein-specifiek en kom sterk tot expressie tijdens de differentiatie van of dopaminerge neuronen. Gen-‘knockout’ [ontbreken van een gen] van het lncRNA NEAT1 [‘Nuclear Enriched Abundant Transcript 1’] kan de schade aan dopaminerge neuronen doeltreffend reduceren in vivo. Dopamine is een belangrijke exciterende neurotransmitter in het CZS, die aktief emoties kan reguleren, het geheugen verbeteren en vermoeidheid verlichten. Daarom kunnen lncRNAs participeren in het optreden en de ontwikkeling van vermoeidheid door het reguleren van dopaminerge neuronen. Daarnaast werden 10 ultra-lange lncRNAs gedetekteerd in perifeer bloed mononucleaire cellen van 44 CVS-patiënten. De resultaten toonden dat de waarden van de lncRNAs NTT, MIAT & EmX2OS bij CVS-patiënten significant hoger waren dan deze bij gezonde controles. Daarnaast stegen de waarden van NTT & EmX2OS met de ernst van de ziekte. Deze studie onthulde de funktie en potentiële diagnostische waarde van lncRNAs bij CVS [Yang CA et al. The expression signature of very long non-coding RNA in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome. J. Transl. Med. (2018) 16: 231].

Steeds meer bewijsmateriaal heeft getoond dat circRNAs regulerende factoren voor neuro-inflammatie zijn. Er werd gerapporteerd dat [het lncRNA] MALAT1 [‘metastasis associated lung adenocarcinoma transcript 1’] de inflammatoire respons in microglia bevordert via het MyD88/IRAK1/TRAF6 signalisering-mechanisme en via miR-199b/IKKβ/NF-κB [transcriptie-factor ‘nuclear factor-kappaB’; lees ook ‘NF-κB en inspanning’] signalisering, en de aanmaak van pro-inflammatorire cytokinen (TNF-α & IL-1β) bevordert door te werken als een ceRNA voor miR-199b. De neuro-inflammatoire reaktie is nauw verbonden met vermoeidheid. Pro-inflammatoire cytokinen, bijzonderlijk IL-1β, zijn de sleutel voor de inductie van vermoeidheid. Herhaalde inspanning van hoge intensiteit in een vermoeide toestand bleek te leiden tot een inflammatoire reaktie in het CZS, leidend tot significante upregulering van IL-1β & TNF-α in de hersenen van muizen. CVS wordt gekenmerkt door geaktiveerde immune inflammatoire mechanismen, inclusief verhoogde pro-inflammatoire cytokinen en aktivatie van NF-κB [Morris G & Maes M. Increased nuclear factor-κB and loss of p53 are key mechanisms in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS). Med Hypotheses (2012) 79: 607-613]. NF-κB kan de transcriptie van TNF-α & IL-1β induceren. Er kan worden besloten dat het NF-κB pad, TNF-α & IL-1β nauw verbonden zijn met vermoeidheid. CircRNAs zouden kunnen participeren in het optreden en de ontwikkeling van vermoeidheid door het reguleren van het the NF-κB mechanisme, TNF-α & IL-1β.

MiRNAs in ncRNA zijn nauw verbonden met het optreden en de ontwikkeling van vermoeidheid, en lncRNAs & circRNAs zijn er ook mee gerelateerd. lncRNAs kunnen participeren in het optreden en de ontwikkeling van vermoeidheid door het reguleren van dopaminerge neuronen. lncRNAs hebben ook potentiële diagnostische waarde voor de manifestatie en de ontwikkeling van CVS. Het NF-κB signalisering-pad, TNF-α & IL-1β zijn betrokken bij de ontwikkeling van vermoeidheid. De ceRNA-hypothese wijst er op dat naast de werking van unidirectionele miRNAs bij het reguleren van mRNAs, lncRNAs & circRNAs gen-expressie kunnen reguleren via competitieve binding met miRNAs, waarbij een ceRNA regulerend netwerk met miRNAs wordt gevormd. Daarom is het regulerend netwerk van ceRNAs met miRNAs nauw verbonden met vermoeidheid.

Besluiten

De regulering van gen-expressie is een complex interaktief proces en regulering op transcriptoom-niveau is de belangrijkste link in het gen-regulerend netwerk. Het transcriptoom omvat mRNA & ncRNA. mRNA is een courant research-onderwerp bij gen-expressie profilering bij vermoeidheid. De miRNAs in ncRNAs zijn nauw verbonden met het optreden en de ontwikkeling van vermoeidheid, en lncRNAs & circRNAs zijn gerelateerd met het optreden en de ontwikkeling van vermoeidheid. De ceRNA-hypothese stelt dat naast de funktie van unidirectionele miRNAs bij het reguleren van mRNA, lncRNAs & circRNAs gen-expressie kunnen reguleren door competitieve binding met miRNAs, waarbij een ceRNA regulerend netwerk met miRNAs wordt gevormd. Daarom onze suggestie dat het miRNA-gecenterd ceRNA regulerend netwerk nauw verbonden is met vermoeidheid. Op dit moment zijn er weinig studies aangaande vermoeidheid-gerelateerde ncRNA micro-chips, en de meeste ervan gaan over de miRNA bij de ncRNAs. Er werden echter weinig genetische studies uitgevoerd over de pathogenese van vermoeidheid gebaseerd op het ceRNA regulerend netwerk. De pathogenese van vermoeidheid is ingewikkeld en de genetische research betreffende vermoeidheid is een ‘hot-spot’. Om de pathogenese van vermoeidheid op te helderen, moeten we de sleutel-molekulen vinden van het regulerend netwerk samengesteld uit gerelateerde factoren. Verdere exploratie van de regulerende rol van het ceRNA regulerend netwerk (met miRNAs centraal) bij het optreden en de ontwikkeling van vermoeidheid zal leiden tot een uitgebreid, diepgaand en nieuw begrijpen van de essentie van het vermoeidheid gen-regulerend netwerk.