Op deze pagina’s hadden we het al over de ‘Kynurenine mechanisme hypothese’.

In mei 2020 kondigde de ‘Open Medicine Foundation’ een klinische test aan (onder toezicht van Prof. Dr Jonas Bergquist, directeur van het (ME/CFS Collaborative Research Centre’ in Uppsala, Zweden) die de potentiële stoornissen in het tryptofaan-metabolisme en de voordelen van het behandelen van M.E.(cvs)-patiënten met kynurenine onderzoekt. Kynurenine wordt door het lichaam aangemaakt en speelt een rol in het immuunsysteem en bij inflammatie. In een dubbel-blinde, placebo-gecontroleerde studie wordt geëvalueerd of kynurenine direct verbonden is met de ernst van M.E.(cvs) en of supplementering met kynurenine voordelen heeft (voor bv. de cognitie, het geheugen en hoofdpijn).

Dr. Robert Phair (mede-stichter & ‘Chief Science Officer’ van Integrative Bioinformatics Inc) deed ook research daaromtrent en publiceerde een artikel aangaande de zgn. IDO ‘metabolic trap’ hypothese (een ingewikkeld wiskundig model waarin, eenvoudig uitgedrukt, de mogelijkheid wordt gesuggereerd van een nieuwe pathologische evenwichtstoestand in het kynrenine-mechanisme, gekenmerkt door onvoldoende kynurenine-produktie uit tryptofaan, met als gevolg stoornissen in het centraal zenuwstelsel, van de gastro-intestinale en immuun-funktie, en het energie-metabolisme): ‘The IDO metabolic trap hypothesis for the etiology of ME/CFS’ (Diagnostics (2019) 9: 82). Deze theorie handelt dus over de rol van het essentieel aminozuur tryptofaan, een cruciale regulator van de produktie van kynurenine. “Veronderstel dat hersencellen in een bepaalde hersenkern in het ‘IDO metabool valstrik’ verzeild zijn geraakt. Dat betekent dat tryptofaan-concentratie te hoog en de kynurenine-concentratie te laag is in deze cellen. Supplementering met kynurenine zou dit probleem oplossen omdat de hersencellen dan de neuro-aktieve metabolieten van kynurenine gaan aanmaken die ze anders niet hadden kunnen produceren: symptomen veroorzaakt door te weinig kynurenine of kynureninezuur (een neuro-protectieve stof) zouden kunnen verbeteren.”

Bergquist J et al. rapporteerden alvast dat intraveneuze toediening van L-kynurenine (5 mg/kg over 25 min) veilig was en goed getolereerd werd bij zes gezonde vrijwilligers (Pharmacol Res Perspect. (2021) 9: e00741)…

Onderstaande studie (van een Noors onderzoeksteam) vond ondertussen ook al dat vermoeidheid en pijn gerelateerd zijn met metabolieten van het kynurenine-mechanisme.

————————-

Psychoneuroendocrinology (pre-print mei 2021)

Kynurenine metabolites and ratios differ between Chronic Fatigue Syndrome, Fibromyalgia and healthy controls

Nina Groven (a,b), Solveig Klaebo Reitan (a,b), Egil Andreas Fors (c), Ismail Cuneyt Guzey (a,b)

a Department of Mental Health, Faculty of Medicine and Health Sciences, Norwegian University of Science and Technology (NTNU), Trondheim, Norway

b Department of Mental Health, St. Olav’s University Hospital, Trondheim, Norway

c Department of Public Health and Nursing, Faculty of Medicine and Health Sciences, Norwegian University of Science and Technology (NTNU), Trondheim, Norway

Samenvatting

Achtergrond Er is steeds meer bewijsmateriaal dat het kynurenine-pad betrokken is bij de pathologie van ziekten gerelateerd met het centraal zenuwstelsel (CZS), omwille van de neuroprotectieve of neurotoxische eigenschappen van bepaalde metabolieten, maar de rol van elke metaboliet is nog niet duidelijk. De pathologie van Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) en Fibromyalgie (FM) is nog onderwerp van onderzoek, en de overlappende symptomen (zoals depressie) suggereren dat het CZS betrokken kan zijn. Deze symptomen zouden kunnen worden aangedreven door verhoogde neurotoxiciteit en/of verlaagde neuroprotectie. De kynurenine-metabolieten status werd echter nog niet goed bestudeerd bij deze twee mogelijks gerelateerde aandoeningen.

De doelstelling van deze studie was om de metabolieten en verhoudingen van het kynurenine-mechanisme te onderzoeken bij CVS en FM, in vergelijking met gezonde controles en de mogelijke correlaties met symptomen van angst en depressie na te gaan.

Methode In deze studie werden vrouwen met een leeftijd van 18 tot 60 opgenomen: 49 CVS-patiënten; 57 FM-patiënten en 54 gezonde controles. Bloed-plasma werd geanalyseerd voor de volgende metabolieten betrokken bij het kynurenine-mechansime: tryptofaan, kynurenine (Kyn), kynureninezuur (KA), 3-hydroxykykynurenine (HK), anthranilzuur, xanthureenzuur (XA), 3-hydroxyanthranilzuur (HAA), quinolinezuur (QA) en picolinezuur (Pic). De concentraties van deze metabolieten, alsook de verhoudingen van verschillende metabolieten die enzymatische aktiviteiten aangeven, werden vergeleken tussen de groepen. De bevindingen werden gecontroleerd voor leeftijd, body-mass-index (BMI) en symptomen (angst en depressie).

Resultaten QA verschilde tussen CVS- en FM-patiënten (p=.036) en was gerelateerd met hogere BMI-waarden (p = .002). De neuroprotectie-verhouding KA/QA) was lager bij CVS-patiënten t.o.v. gezonde controles (p = .016). De neuroprotectie-verhouding KA/HK was lager bij FM-patiënten t.o.v. gezonde controles en deze lagere neuroprotectie-verhouding was geassocieerd met meer pijn. De enzymatische aktiviteit van kynurenine-aminotransferase II (KAT-II) weergegeven door XA/HK was lager bij FM-patiënten t.o.v. gezonde controles (p = .013). Daarnaast was BMI negatief geassocieerd met versterkte enzymatische aktiviteit van KAT-II (p = .039). De symptomen angst en depressie bleken niet geassocieerd met de bestudeerde metabolieten of verhoudingen.

Besluit Onze studie wijst op verbanden tussen het kynurenine-metabolisme en CVS & FM alsook kenmerkende symptomen zoals vermoeidheid en pijn. Studies die ooit zouden duiden op een oorzakelijk effekt kunnen mogelijks kynurenine-metabolieten als een doelwit voor behandeling alsook preventie van deze aandoeningen aanwijzen.

1. Inleiding

Er wordt gesuggereerd dat kynurenines een centrale rol spelen bij psychiatrische ziekten (zoals depressie). Symptomen van depressie komen frequent voor bij Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) en Fibromyalgie (FM). Onderzoek naar kynurenines kan dus ook bij CVS en FM van belang zijn. CVS & FM zijn twee verwante aandoeningen met ongekende pathologie. Beide aandoeningen komen courant voor, met een prevalentie van 0,5% tot 2,5% voor CVS en tot 5% voor FM. De individuen moeten strijd voeren om hun dagelijkse taken en aktiviteiten aan te houden, en daarnaast is er de hoge maatschappelijke kost. Deze belasting verhoogt de significantie van deze aandoeningen. Hoewel hun etiologie onduidelijk is, zijn er meerdere aanwijzingen voor verstoorde immunologische responsen bij zowel CVS als FM. Kynurenines zijn de metabolieten van het kynurenine-mechanisme, na de afbraak van of tryptofaan (Try), via een cascade waarbij meerdere enzymen betrokken zijn. Het is geweten dat immune aktiviteit het kynurenine metabool pad beïnvloedt en er werd gesuggereerd dat dit een rol speelt bij de pathofysiologische mechanismen van zowel CVS als FM [bv. Blankfield A. A brief historic overview of clinical disorders associated with tryptophan: the relevance to Chronic Fatigue Syndrome (CFS) and Fibromyalgia (FM). Int. J. Tryptophan Res. (2012) 5: 27-32]. We hebben eerdere gerapporteerd over gestegen C-reaktief proteïne (CRP) [inflammatie-merker] bij CVS- en FM-patiënten [Groven N et al. Patients with fibromyalgia and Chronic Fatigue Sndrome show increased hsCRP compared to healthy controls. Brain Behav. Immun. (2019) 81: 172-177]. De upregulering van enzymatische aktiviteit in het kynurenine-mechanisme volgt op verhoogde inflammatie. Specifieke pro-inflammatoire cytokinen aktiveren het enzyme indoleamine-2-3-dioxygenase (IDO) [betrokken bij het tryptofaan-metabolisme; zie ‘Kynurenine mechanisme hypothese’], wat de omzetting van Try naar Kyn en zijn metabolieten versterkt ten koste van de aanmaak van serotonine. Serotonine is betrokken bij veel centrale mechanismen, gaande van slaap-regulering tot vertering, en is een sleutel-neurotransmitter bij depressie. Sommige metabolieten van het kynurenine-pad worden beschouwd als óf neurotoxisch (quinolinezuur [QA]) óf neuroprotectief (kynureninezuur [KA]), aangezien ze werken als agonisten (neurotoxisch) of antagonisten (neuroprotectief) bij glutamaat [neurotransmitter] zenuw-transmissie [zie ook ‘Glia, glutamaat-transport en mentale vermoeidheid’ & ‘Glia, glutamaat-transport en chronische pijn’]. Een omleiding naar tryptofaan-afbraak via het kynurenine-pad en verhoogde neurotoxische metabolieten kunnen een invloed hebben op vermoeidheid, pijn en depressie, en een verklaring zijn voor mechanismen achter syndromen betrokken bij deze symptomen (die allemaal courant worden gevonden bij CVS & FM). Bij depressie zijn de neuroprotectie-verhoudingen (KA/QA & KA/HK) gedaald in vergelijking met gezonde controles. Dit wordt waarschijnlijk veroorzaakt door variaties in de aktiviteit van de betrokken enzymen, die de balans kunnen doen overhellen naar meer neurotoxische produkten en een effekt hebben op de neuropsychiatrische uitkomsten. Men kan zich het belang van de neurotoxische metabolieten van kynurenine bij psychiatrie indenken maar we weten heel weinig over hun effekten (direct of indirect) op CVS en FM. De upregulering van enzymatische aktiviteit in het kynurenine-mechanisme en de mogelijks gedaalde beschikbaarheid van serotonine, gekoppeld met de frequente co-morbiditeit van depressie bij CVS- & FM-patiënten kan een achtergrond suggereren en vereist meer diepgaander onderzoek. Het kynurenine-pad is nog niet goed bestudeerd bij deze groepen patiënten, en het ontbreekt aan studies die CVS & FM vergelijken. Om dit te onderzoeken, voerden we een studie uit waar we kynurenine-metabolieten van patiënten met CVS en FM vergelijken met gezonde controles. De huidige studie over kynurenine en z’n metabolieten bij CVS & FM maakt deel uit van een grotere studie omtrent gedefinieerde subgroepen patiënten met CFS & FM [Groven N et al. MCP-1 is increased in patients with CFS and FM, whilst several other immune markers are significantly lower than healthy controls. Brain Behav. Immun. (2020) 4: 100067; MCP-1 = monocyten chemotactisch proteïne 1; een inflammatoire mediator afgegeven door geaktiveerde microglia]. In dit artikel hier onderzoeken we de waarden van kynurenines bij CVS, FM en gezonde controles. De hypothese van deze studie was dat patiënten met CVS en patiënten met FM gewijzigde waarden en verhoudingen vertonen van tryptofaan en z’n metabolieten van het kynurenine-mechanisme vergeleken met gezonde controles. Er werd een verband met symptomen van depressie en angst gesuggereerd. Storende factoren zoals leeftijd, BMI, angst en depressie werden onderzocht.

2. Methode

2.1. Populatie

2.1.1. Patiënten-groepen

Vrouwelijke patiënten met een leeftijd van 18 tot 60. […] FM-patiënten (n = 58) diagnose op basis van de 1990 ACR criteria. CVS-patiënten (n = 49) diagnose volgens de CDC/Fukuda criteria. […]

2.1.2. Gezonde controles

53 gezonde vrouwen (18-60 jaar) […].

2.2. Procedure

[…]

2.3. Studie-ontwerp en ethiek

[…]

2.4. Vragenlijsten

De ‘Hospital Anxiety and Depression Scale’ (HADS) voor symptomen van angst en depressie. Deze schaal is onderverdeeld in HADS-D (depressie) en HADS-A (angst) sub-scores (0-14): hogere scores duiden op ernstiger symptomen. De ‘Chalder Fatigue Scale’ evalueert (de ernst van) vermoeidheid bij CVS-patiënten; 11 items (telkens 0-3, totaal 0-33); hogere scores impliceren ernstiger vermoeidheid. Er werd een ‘Numeric Rating Scale’ (NRS) gebruikt om het subjectief gevoel van ervaren pijn te evalueren (gemiddelde van de voorbije week) […]: van 0 (“geen pijn”) tot 10 (“maximaal mogelijke pijn”). De ‘Fibromyalgia Survey Diagnostic Criteria’ (FSDC) is een zelf-rapportering vragenlijst die wordt aangewend voor diagnostiek en klassificatie bij klinische en epidemiologische studies; deze bestaat uit twee sub-schalen: de ‘Widespread Pain Index( (WPI, score 0-19) en de ‘Symptom Severity Scale’ (SSS, 0-12). WPI & SSS worden opgeteld tot een derde score: de ‘Fibromyalgia Severity’ (FS) score (0 = geen symptomen, tot 31 = meeste ernstige symptomen) die de ernst van de symtomen aangeeft.

2.5. Interview

[…]

2.6. Bloedafname en analyses

[…] Screening voor afwijkende witte bloedcellen, hsCRP [zie hierboven] en antilichamen tegen Mycoplasma pneumonia, Borrelia burgdorferi, cytomegalo-, Epstein-Barr, hepatitis-B and hepatitis-C virus, en totaal plasma IgE. Elk teken van infektie leidde tot exclusie van de studie. Er werden bloedstalen afgenomen voor meting van tryptofaan (Try) en z’n metabolieten kynurenine (Kyn), kynureninezuur (KA), 3-hydroxykynurenine (HK), anthranilzuur (AA), xanthureenzuur(XA), 3-hydroxyanthranilzuur (HAA), quinolinezuur (QA) en picolinezuur (Pic) […]. Bepaling d.m.v. vloeistof-chromatografie/tandem massa-spectrometrie (LC-MS/MS). De verhoudingen tussen de metabolieten zijn een uitdrukking van de verschillende afbraak-indexen in het kynurenine-mechanisme, of de verhoudingen tussen neuroprotectieve en neurotoxische metabolieten. De volgende verhoudingen werden berekend: Kyn/Try, KA/Kyn, XA/HK, HK/Kyn, AA/Kyn & HAA/HK; neuroprotectie-indexen: KA/ QA & KA/HK.

2.7. Statistische analyse

[…] Er werd een lineair regressie model (model 1) met de co-variabelen leeftijd, BMI, HADS-A & HADS-D toegepast als basis-model voor deze studie. Wanneer de groep significante effekten op het kynurenine-mechanisme metabolieten of verhoudingen vertoonde, werd een bijkomend model (model 2) toegepast. Dit omvatte de co-factoren van model 1 met toevoeging van vermoeidheid-scores, pijn-scores, FS-scores, gebruik van nicotine/roken en allergie (plasma-concentratie IgE). […] Significantie: p < .05.

3. Resultaten

3.1. Populatie

160 deelnemers: 49 CVS-patiënten, 58 FM-patiënten & 54 gezonde controls. […] De CVS-patiënten waren significant jonger dan de FM- & controle-groep (p < .001 & p = .010). De FM-groep had een significant hogere BMI dan de CVS- & controle-groep (p = .007 & p = .049). Beide patiënten-groepen hadden significant hogere scores voor HADS-A, HADS-D, vermoeidheid en FS t.o.v. controles. Er waren minder nicotine-gebruikers (29%) dan niet-gebruikers (71%) in de totale populatie maar meer nicotine-gebruikers in de twee patiënten-groepen – CVS (n = 16) & FM (n = 22) – dan in de controle-groep (n = 8).

3.2. Tryptofaan en het kynurenine-pad

3.2.1. Metabolieten

3.2.1.1. Quinolinezuur (QA). Er werden groep-verschillen gevonden voor QA: de CVS-groep had significant hogere waarden vergeleken met de FM-groep ([…] p = .036). CVS noch FM verschilden van controles. BMI had een effekt op QA ([…] p < .001). In het tweede model had BMI nog steeds een effekt op QA ([…] p = .002). Nicotine-gebruik had ook een effekt op de verschillen qua QA ([…] p = .043).

3.2.1.2. Anthranilzuur (AA). Er werden groep-verschillen gevonden voor AA: de CVS-groep had lagere waarden vergeleken met de controles ([…] p = .049). Dit effekt verdween in model 2, waar vermoeidheid en nicotine een effekt hadden op AA ([…] p = .026 & […] p = .002). De CVS-patiënten konden niet worden onderscheiden van de FM-groep, noch konden de FM-patiënten worden onderscheiden van de controle-groep.

Geen van de andere metabolieten in het kynurenine-mechansime (Try, Kyn, KA, HK, XA, HAA & Pic) vertoonden enig verschil tussen CVS, FM & controls in model 1.

3.2.2. Verhoudingen

3.2.2.1. XA/HK (KAT-II enzymatische aktiviteit). Er werden groep-verschillen gevonden voor de verhouding tussen xanthureenzuur en 3-hydroxyanthranilzuur [lnXA]/[lnHK]: de FM-groep had een lagere waarde dan zowel de controle-groep ([…] p = .013) als de CVS-patiënten (p = .032). De CVS-groep kon niet worden onderscheiden van de controle-groep. Leeftijd, HADS-A en HADS-D hadden geen invloed op de verhouding. BMI had echter een een effekt, hoewel niet langer significant, op de [lnXA]/[lnHK] verhouding ([…]). In model 2 verdween het groep-effekt. BMI had nog een effekt, hoewel niet langer significant, op [lnXA]/[lnHK] ([…] p = .084). Ook in het tweede model konden pijn-scores en nicotine-gebruik een significant deel van [lnXA]/[lnHK] verhouding verklaren ([…] p = .006 & […] p = .030).

3.2.2.2. KA/QA (neuroprotectie-verhouding 1). Er werden groep-verschillen gevonden voor de neuroprotectie-verhouding tussen kynureninezuur en quinolinezuur [lnKA]/[lnQA]: de CVS-groep had een lagere waarde t.o.v. de controle-groep ([…] p = .016). De CVS-groep kon niet worden onderscheiden van de FM-groep, noch konden de FM-patiënten worden onderscheiden van de controle-groep. Leeftijd , BMI, HADS-A noch HADS-D had enig effekt op [lnKA]/[lnQA] in dit model. Het groep-effekt verdween in model 2 ([…] p = .665).

3.2.2.3. KA/HK (neuroprotectie-verhouding 2). Er werden groep-verschillen gevonden voor de verhouding tussen kynureninezuur en 3-hydroxyanthranilzuur [lnKA]/[lnHK]: de FM-groep had een lagere waarde t.o.v. de controle-groep ([…] p = .048). Dit groep-effekt verdween in model 2. CVS kon niet woren onderscheiden van controles ([…] p = .281). De CVS-groep kon niet worden onderscheiden van de controle- noch de FM-groep. In model 2 konden slechts de pijn-scores een significant deel van de [lnKA]/[lnHK] verhouding verklaren ([…] p = .002). […]

4. Bespreking

In deze studie vonden we een gedaalde neuroprotectie-verhouding [lnKA]/[lnQA] bij CVS-patiënten vergeleken met gezonde controles, en lagere verhoudingen voor zowel [lnXA]/[lnHK] als het neuroprotectieve [lnKA]/[lnHK] bij FM-patiënten t.o.v. gezonde controles. Deze verschillen bleven bestaan na controle voor leeftijd, BMI, en symptomen van angst en depressie. Er waren geen verschillen tussen de CVS- en FM-groepen. De angst- en depressie-scores hadden geen enkel effekt op de metabolieten of verhoudingen van het tryptofaan-kynurenine mechanisme. Leeftijd, BMI, vermoeidheid, pijn en nicotine-gebruik hadden een invloed op meerdere van de bevindingen. Bovendien zagen we hogere quinolinezuur-concentraties bij CVS-patiënten.

4.1. Metabolieten-concentraties

4.1.1. Quinolinezuur (QA)

De CVS-groep had significant hogere waarden qua QA vergeleken met de FM-groep wanneer werd gecontroleerd voor leeftijd, BMI, HADS-A & HADS-D (model 1). Daarnaast, bij controle van meer co-factoren (model 2), gaven een hogere BMI hogere QA-waarden aan […]. De BMI in de CVS-groep lag lager dan in de andere groepen, en toch maskeerde dit het effekt van hogere QA-waarden in de CVS-groep niet. De FM-groep had echter lagere QA-waarden, niettegenstaande een significant hoger BMI dan de CVS-groep. Dit kan resulteren in tegengestelde effekten op model 1 en de reden zijn waarom het effekt op QA in de FM-groep verdween wanneer bijkomend werd gecontroleerd voor vermoeidheid, pijn, FS-scores, nicotine-gebruik en IgE in model 2. Op dezelfde manier zou meer nicotine-gebruik door FM-patiënten t.o.v. de andere groepen, gecombineerd met een licht negatief effekt van nicotine op QA, dezelfde groep-effekten kunnen neutraliseren. Correctie voor meerdere co-factoren deed de globale ‘power’ van het model niet stijgen, en dit kan er op wijzen dat de CVS-patiënten inderdaad hogere QA-concentraties hebben vergeleken met controles.

4.1.2. Anthranilzuur (AA)

Anthranilzuur was significant lager bij CFS-patiënten vergeleken met controles wanneer werd gecorrigeerd voor leeftijd, BMI, angst en depressie. Dit groep-verschil verdween wanneer dit model werd uitgebreid met meer co-factoren (model 2). Het uitgebreidere model toonde dat vermoeidheid en nicotine-gebruik significante effekten op AA gaven. Aangezien beide patiënten-groepen (CVS & FM) hogere vermoeidheid-scores hadden en meer nicotine-gebruikers vergeleken met de controles, geeft dit aan dat vermoeidheid en nicotine-gebruik een meer waarschijnlijke verklaring zijn dan het behoren tot de diagnostische groep wat betreft de veranderingen voor dit metaboliet. Als er minder AA wordt bekomen uit Kyn, kan dit betekenen dat meer Kyn wordt omgezet naar KA of HK en eventueel naar het neurotoxisch metaboliet QA (waarvan we beweren dat het gestegen is in de CVS-groep, zoals hierboven besproken). Toch moeten deze bevindingen moeten verder onderzocht worden, bij voorkeur bij andere studie-populaties met relevante symptomen. Het zou nuttig zijn ‘vermoeidheid’ te specificeren om te zien of elementen van het kynurenine-mechanisme verband kunnen houden met de louter fysieke en/of mentale vermoeidheid.

4.1.3. Metabolieten-verhoudingen

4.1.3.1. Xanthureenzuur (XA) en 3-hydroxykynurenine (HK) – uitdrukking van de KAT-II aktiviteit. HK wordt omgezet naar XA door het enzyme kynurenine-aminotransferase II (KAT-II), en de [lnXA]/[lnHK] verhouding kan indicatief zijn voor de aktiviteit van dit enzyme. De FM-groep had een lagere waarde voor [lnXA]/[lnHK] dan controles en CVS-patiënten. De CVS-groep kon niet worden onderscheiden van de controle-groep. Model 2 was echter beter voor het verklaren van de veranderingen in de [lnXA]/[lnHK] verhouding, en in dit model verdwenen de verschillen tussen de FM-patiënten, CVS-patiënten en de controle-groep, suggererend dat BMI en nicotine-gebruik, eerder dan het behoren tot de FM-groep, meer waarschijnlijk een effekt heeft op deze verhouding. De mogelijke klinisch relevantie hiervan is onbekend. Naar ons weten zijn er geen andere studies die de rol van een hoger gewicht noch pijn geassocieerd met verlaagde KAT-II aktiviteit hebben verkend. Zowel verhoogde BMI en pijn-scores zijn solide bevindingen bij onze FM-patiënten, en ze gebruikten significant meer nicotine. De initiële bevinding van gedaalde KAT-II aktiviteit bij FM-patiënten kan indicatief zijn voor symptomen van deze aandoening. Chronische pijn aandoeningen zijn courant en komen voor bij ca. 25% van de bevolking. De betrokkenheid van kynurenines bij pijn-sensatie en -chronificatie is aannemelijk omwille van de betrokkenheid van glutamaat bij de verwerking van pijn [Jovanovic F et al. The role of the kynurenine signaling pathway in different chronic pain conditions and potential use of therapeutic agents. Int. J. Mol. Sci. (2020) 21]. Er werden afwijkende bevindingen omtrent Try-Kyn metabolieten (zoals gestegen QA & XA) gerapporteerd bij een groot staal (n = 17.834) patiënten met chronische pijn, en serum-stalen van 119 patiënten met chronische migraine vertoonden verhoogde waarden qua Try, AA & XA en verlaagd Kyn, KA, HK, HAA & QA. Pijn-intensiteit was geassocieerd met de Kyn/Try verhouding en Try plasma-waarden bij 17 patiënten met temporomandibulaire myalgie [aandoening van het scharniergewricht in de kaak gepaard gaan met pijn e.a. symptomen]. Pijn-scores kunnen een significant deel van de [lnXA]/[lnHK] verhouding in onze studie verklaren en het is daarom waarschijnlijk dat de hogere pijn-graad verband houdt met de lagere [lnXA]/[lnHK] verhouding. Interessant: bij afwezigheid van enige groep-verschillen, ontdekten we ook dat pijn-scores positief geassocieerd waren met kynurenine mono-oxygenase aktiviteit [lnHK]/[lnKyn] en negatief geassocieerd met kynureninase-aktiviteit [lnHAA]/[lnHK].

4.1.3.2. Neuroprotectie-verhouding 1 – uitgedrukt via kynureninezuur (KA) & quinolinezuur (QA). De [lnKA]/[lnQA] verhouding wordt beschouwd als ‘neuroprotectief’ omwille van de verwachte neuroprotectieve eigenschappen van KA en neurotoxische eigenschappen van QA. Onze bevindingen suggereren dat de ‘neuroprotectie-verhouding’ bij CVS lager is dan bij gezonde controles. Een onevenwicht tussen de neurotoxische en neuroprotectieve metabolieten wordt beschreven bij verscheidene neurodegeneratieve aandoeningen en depressie; wat impliceert dat gelijkaardige mechanismen kunnen worden aangetroffen bij CVS-patiënten, maar verdere studies zijn gerechtvaardigd vooraleer besluiten kunnen worden getrokken.

4.1.3.3. Neuroprotectie-verhouding – uitgedrukt via kynureninezuur (KA) & 3-hydroxykynurenine (HK). Net zoals de KA/QA verhouding, kan de KA/HK verhouding ook beschouwd worden als ‘neuroprotectief’ omwille van de hierboven vermelde neuroprotectieve eigenschappen van KA en de verwachte neurotoxische eigenschappen van HK. In deze studie werden groep-verschillen voor [lnKA]/[lnHK] gevonden; de FM-groep vertoonde een lagere verhouding dan de controle-groep wanneer ward gecontroleerd voor leeftijd, BMI, HADS-A & HADS-D (model 1). De FM-groep kon niet worden onderscheiden van de CVS-groep. Model 2 kon globaal de [lnKA]/[lnHK] verhouding beter verklaren, en de verschillen tussen de FM-groep en controles verdween. In dit model konden enkel de pijn-scores een significant deel van de [lnKA]/[lnHK] verhouding verklaren, waarbij hoger pijn-scores indicatief waren voor een lagere [lnKA]/[lnHK] verhouding. Naar ons weten zijn er geen andere studies die rapporteren over deze verhoudingen bij FM noch CVS.

4.1.4. Neuroprotectie en neurotoxiciteit

De neuroprotectieve eigenschappen van KA komen voort uit het vermogen om N-methyl-D-aspartaat (NMDA) glutamaterge receptoren te blokkeren. Overmatige glutamaat-signalisering via NMDA-receptoren leidt tot neuronen-verlies. Er wordt gesuggereerd dat QA neurotoxische effekten heeft door binding met NMDA-receptoren en het bevorderen van oxidatieve stress. De neurotoxische eigenschappen van HK zijn afhankelijk van z’n fysiologische concentraties en resultaten dienen omzichtig te worden geïnterpreteerd aangezien het zowel als agonist als antagonist van NMDA-receptoren kan werken. Glutamaat-signalisering via NMDA-receptoren kan pijn-sensatie verhogen door het produceren van hypersensitiviteit van spinale [van het ruggemerg] neuronen [Bannister K et al. Hopes for the future of pain control. Pain Ther. 2017 6: 117-128] en het is dus mogelijk dat gestegen HK of QA kan leiden tot verhoogde pijn-sensatie onafhankelijk van gedaald KA. Interessant: in onze studie waren NRS-scores voor pijn negatief geassocieerd met KA. Het is verleidelijk om te speculeren dat dit wijst op een negatieve neuroprotectieve toestand voor patiënten met CVS of FM. Het zou een verkaring kunnen bieden voor hoe QA het globaal symptoom-beeld van deze patienten beïnvloedt, hoewel de mechanismen achter deze observaties verder dienen te worden onderzocht. Try is een essentieel aminozuur dat wordt omgezet naar Kyn door indoleamine-2-3-dioxygenase (IDO) [zie hierboven] in macrofagen en gliale cellen, en dus is de [lnKyn]/[lnTry] verhouding indicatief voor IDO-aktiviteit. IDO-aktiviteit wordt verhoogd door de pro-inflammatoire cytokinen IFN-γ en TNF-α. Hoewel we geen verhoogde IFN-γ en TNF-α waarden bij de patiënten vonden, bleek dat CVS- en FM-patiënten andere gestegen inflammatoire merkers, zoals CRP [zie hierboven]; hadden. Aangezien hsCRP een vertegenwoordiger voor de CVS- en FM-status kan zijn, kan het controleren voor hsCRP in deze studie eventuele associaties tussen de patiënten-groepen en het kynurenine-mechanisme hebben verborgen. Wanneer we CRP aan het model toevoegden, wijzigde dit de resultaten niet. Inflammatoire agentia zoals IL-6 worden ook aangemaakt in vetweefsel en dit verklaart het verband tussen hoger BMI en inflammatie. Er werd een veranderde tryptofaan-afbraak index (Kyn/Try) gerapporteerd bij obese individuen met systemische inflammatie. We vonden ook dat BMI positief was geassocieerd met de [lnKyn]/[lnTry] verhouding. De link tussen BMI en inflammatie, en enzyme-aktiviteit en neurotoxische metabolieten van het kynurenine-mechanisme, en hoe dit verband houdt met CVS & FM is een potentieel nuttige benadering voor verdere studies. Aangezien Try ook wordt omgezet naar serotonine, kunnen veranderde waarden van Try en gewijzigde aktiviteit wat betreft de enzymen van het kynurenine-mechanisme de produktie van serotonine beïnvloeden. Studies hebben lagere serotonine-waarden bij FM-patiënten aangegeven, en verhoogde serum-concentraties van serotonine in subgroepen CVS-patiënten [Badawy AA et al. Heterogeneity of serum tryptophan concentration and availability to the brain in patients with the Chronic Fatigue Syndrome. J Psychopharmacol (2005) 19: 385-391]. Er werden abnormale Try- en Kyn-metabolieten, en neuroprotectie-verhoudingen/ hogere neurotoxische verhoudingen gevonden bij patiënten met depressie. Depressie-symptomen worden dikwijls gezien bij CVS en FM, zoals ook wordt getoond in deze studie (hogere HADS-D score). Er werd gerapporteerd dat tricyclische antidepressiva (TCAs) en selektieve serotonine en noradrenaline re-uptake inhibitoren (SSRI/SNRIs) (die allebei serotonine in synapsen verhogen) een effekt hebben op pijn en depressie (maar niet op vermoeidheid) bij FM. In deze studie vonden we geen verschillen wat betreft Try-concentraties of [lnKyn]/[lnTry] verhouding tussen CVS, FM & controles, en ook veranderde het gebruik van antidepressiva onze resultaten niet (gegevens niet getoond). Serotonine werd niet gemeten.

4.2. Beperkingen en sterktes

De huidige studie is een ‘cross-sectionele’ studie en er kunnen geen besluiten over oorzakelijkheid worden getrokken. Het tijdstip van bloedafname varieerde tussen 9 h en 18 h. Er werden geen dieet-beperkingen opgelegd voor de afname en er werd geen informatie over voeding of supplementen geregistreerd. Bovendien werden enkel vrouwen van 18-60 opgenomen, wat ook de veralgemeenbaarheid beperkt. Bv. kinderen en adolescenten, ouderen en mensen met andere gekende somatische aandoeningen met een compleet verschillende biologische achtergrond kunnen symptomen van CVS & FM vertonen. Een andere zwakte is dat de controle-groep bestond uit werknemers van onze universiteit/ziekenhuis, wat misschien niet representatief is voor de algemene populatie. Sterkte van de studie: andere factoren die gelinkt zijn met inflammatie of een verschuiving qua immunologische responsen (zoals infektie, leeftijd, zwangerschap en BMI) werden allemaal in rekening gebracht. Deelnemers met aktieve infekties of zwangerschap werden uitgesloten. Beide patiënten-populaties werden gerecruteerd via een specialistische kliniek. Dit is een sterkte aangezien de diagnoses grondig waren geëvalueerd en storende co-morbiditeiten werden uitgesloten. Er waren geen ongelijkheden qua socio-economische status in onze studie-populatie. Naar ons weten is dit het eerste rapport dat de kynurenine-metabolieten en hun verhoudingen vergelijken tussen CVS & FM en de bevindingen dienen verder onderzocht.

5. Besluit

CVS-patiënten zouden lagere neuroprotectie kunnen hebben omwille van de hogere waarden QA en lagere neuroprotectieve verhouding (KA/QA) dan gezonde controles. Vermoeidheid en pijn – centrale factoren bij CVS en FM – lijken bijzonder verwant met AA, QA & KAT-II aktiviteit. Daling van het lichaamsgewicht en stoppen met roken zouden voordelig kunnen zijn bij aandoeningen met chronische vermoeidheid en pijn. Kynurenine-metabolieten en verhoudingen kunnen beloftevolle indicatoren en doelwitten voor diagnose en behandeling zijn bij zowel FM als CVS. Men dient echter voorzichtig te zijn omwille van de complexiteit van de symptomen bij deze patiënten (vermoeidheid en pijn) en hun onderliggende mechanismen, onafhankelijk van diagnostische groepen.