Publicatie van gedegen literatuur/research over M.E.(cvs) lijkt een beetje te stagneren. Daarom is het steeds interessant een brede kijk te behouden en es ‘over het muurtje’ te kijken naar aanverwante onderzoek-gebieden. Hieronder een artikel waarin niet rechtstreeks naar M.E.(cvs) wordt verwezen maar het voorgestelde model zou zeker ook kunnen worden gebruikt om aanknoping-punten daarvoor te vinden…

Naar behandeling toe wordt ook vitamine-D – op deze bladzijden ook al aangekaart (zie ‘Vitamine-D, VDR, NF-kB, chronische inflammatie & vermoeidheid’) – en dit wordt hier in de een bredere context geplaatst…

————————-

Medical Hypotheses 80 (2013) 220-229

Latent viral immune inflammatory response model for chronic multisymptom illness

CDR Sean R. Maloney (a,b), Susan Jensen (b), Virginia Gil-Rivas (c), Paula Goolkasian (c)

a Deployment Processing Command-EAST, PCS Box 20086, Building 309, Camp Lejeune, NC 28542, United States

b W.G. (Bill) Hefner VA Medical Centre, 1601 Brenner Avenue, Salisbury, NC 28144, United States

c University of North Carolina, Charlotte 9201, University City Blvd., Charlotte, NC 28223, United States

Samenvatting

Er wordt een model gepresenteerd voor latente virale immune inflammatoire respons (LVIIR) dat factoren integreert die bijdragen tot chronische multi-symptoom ziekte (CMI) bij veteranen en burgers. Het LVIIR model voor CMI resulteert uit een integratie van klinische ervaring met een overzicht van de literatuur op 4 afzonderlijke gebieden: (1) studies over idiopathische multi-symptoom ziekte bij veteranen inclusief twintig jaar research bij veteranen van Golf Oorlog I met CMI, (2) nieuw bewijsmateriaal dat het bestaan van chronische inflammatoire responsen op latente virale antigenen ondersteunt en het effekt van deze responsen kan hebben op het zenuwstelsel, (3) recente ontdekkingen betreffende de rol van vitamine-D bij het in stand houden van normale aangeboren en adaptieve immuniteit; met inbegrip van onderdrukking van latente virussen en regulering van de immune inflammatoire respons, en (4) de schadelijke effekten van extreme chronische repetitieve stress (ECRS) op het immuunsysteem en het zenuwstelsel. Het LVIIR model beschrijft de pathofysiologie van een weg naar CMI en vertegenwoordigt een nieuwe richting voor de klinische beoordeling van CMI dat het gebruik omvat van neurologische tekenen bij een fysisch onderzoek, objectieve laboratorium-gegevens en een nieuw voorgestelde latent viraal antigen-antilichaam beeldvorming-techniek voor het perifeer en centraal zenuwstelsel. Het LVIIR model voorspelt dat CMI kan worden behandeld via een focus op de omkering van stoornissen van het immuunsysteem, onderdrukking van latente virussen en hun antigenen, en het gezond maken van zenuwstelsel-weefsel dat werd beschadigd door chronische inflammatie geassocieerd met latente virale antigenen en met ECRS. Daarnaast suggereert het LVIIR model dat het onderhouden van optimale serum 25OH-vitamine-D waarden de onderdrukking van latente virussen en hun antigenen zal maximaliseren, en immuunsysteem inflammatie zal minimaliseren. Dit model benadrukt ook het belang van het verminderen van ECRS om de funktie van het immuunsysteem te verbeteren en schade aan het zenuwstelsel door te hoge serum glucocorticoid concentraties te beperken. Het voorgestelde model ondersteunt groeiend bewijs dat het verhogen van omega-3 essentiële vetzuren in zenuwstel-weefsels inflammatie in het zenuwstelsel zou kunnen doen dalen, en neurale plasticiteit en herstel van neuronale schade zou kunnen verbeteren.

Inleiding

Het latente virale immune inflammatoire respons (LVIIR) model beschrijft een pad naar chronische multi-symptoom ziekte bij zowel militaire en burgerlijke populaties en zou nieuwe methodes kunnen stimuleren voor de evaluatie en behandeling van individuen met deze aandoeningen. De term ‘chronische multi-symptoom ziekte’ (CMI) werd voor het eerst ontwikkeld door het ‘US Centre for Disease Control and Prevention’ in 1994 om een idiopathisch symptoom-complex te definiëren dat gebaseerd was op een factor-analyse van symptomen die frequent worden gerapporteerd door veteranen die terugkeerden van de eerste Golf Oorlog. CMIs werden gedefinieerd door de aanwezigheid – gedurende ten minste 6 maanden – van één of meer symptomen uit twee symptoom-clusters: (a) algemene vermoeidheid, stemming- en cognitieve aandoeningen, en (b) musculoskeletale pijn.

Het LVIIR model wordt ook gebruikt om een uitgebreide lijst van tekenen en symptomen van idiopathische ziekten te verklaren die veteranen en burgers aantasten. Voorbeelden van andere idiopathische ziekten zouden aandoeningen van de mentale gezondheid, zoals post-traumatische stress aandoening (PTSD), angst en depressie geassocieerd met lichamelijke symptomen, en idiopathische fysieke aandoeningen inclusief pijn-syndromen, huid-uitslag, hoofdpijnen, prikkelbare darm syndroom, slaap-stoornissen en hart-arythmieën kunnen omvatten. Het LVIIR model suggereert dat, wanneer CMI zich uitbreidt van een aantasting van het zenuwstelsel naar andere orgaan-systemen of weefsels, het een idiopathische multi-systeem ziekte kan worden. Dit artikel poneert dat een CMI kan worden beïnvloed door de interaktie van meerdere gelijktijdige factoren zoals niet-virale antigene stimulatie van het immuunsysteem, neurale toxinen, medicatie die het immuunsysteem onderdrukt, CZS post-concussie [hersenschudding] veranderingen, voeding-deficiënties en pre-morbide mentale aandoeningen.

Het latente virale immune inflammatoire respons (LVIIR) model werd ontwikkeld na combinatie van klinische ervaring met een literatuur-overzicht op 4 afzonderlijke gebieden. (1) Een kort overzicht van idiopathische multi-symptoom ziekte bij veteranen sinds de Amerikaanse Burgeroorlog inclusief 20 jaar research bij veteranen betrokken bij conflicten in West-Azië – Koeweit, Irak & Afghanistan. (2) Nieuw bewijsmateriaal dat chronische inflammatoire responsen in het zenuwstelsel op latente virale antigenen – inclusief die van de herpes-familie – ondersteunt, en het effekt dat die responsen op het zenuwstelsel kunnen hebben. (3) Ontdekkingen betreffende de rol van vitamine-D bij het behouden van normale aangeboren immuniteit, normale adaptieve immuniteit en de onderdrukking van latente virussen. (4) De schadelijke effekten van extreme chronische repetitieve stress (ECRS) op het immuunsysteem en het zenuwstelsel. Daarenboven is de verklaring van CMI door het LVIIR model gebaseerd op de omvangrijke klinische ervaring van de eerste 2 auteurs wat betreft het behandelen van militairen uit oorlog-gebieden in Afghanistan & Irak (‘Department of Veterans Affairs, VA Medical Centre’) en bij burgers (inclusief kinderen).

CMI & andere idiopathische multi-systeem ziekten

[…]

Rol van latente herpes-virussen in het zenuwstelsel

Latente herpes-virussen hebben de mensheid al gedurende duizenden jaren geïnfekteerd. De inflammatoire aard van latente herpes zoster en herpes simplex 1 & 2 virussen in weefsels van het zenuwstelsel en andere weefsels is goed gedocumenteerd. Het LVIIR-model stelt voor dat inflammatie veroorzaakt door de interaktie van het immuunsysteem en latente herpetische virale antigenen kan gepaard gaan met hyper-exciteerbaarheid van sensorische ganglia […] en van andere neuronen […] met of zonder klinische significante replicatie van volledige latente virussen of hun DNA/RNA, en met of zonder terugkerende latente virale infektie of zenuwcel-sterfte. Latente herpes-virussen (en mogelijks latente virale antigenen alleen) hebben de capaciteit zich te verplaatsen tussen sensorische ganglia [zenuwknopen] en bezenuwde lichaam-weefsels en zouden ook kunnen migreren van neuronen van perifere sensorische ganglia naar andere neuronen van het centraal zenuwstelsel.

Deze hypothese dat latente virale antigenen aanwezig zouden kunnen zijn en een immune inflammatoire respons triggeren wordt ondersteund door een studie over varicella zoster virus […].

[…]

Verhoogde IgG-waarden tegen cytomegalovirus bleken betrokken bij de snelle cognitieve achteruitgang bij ouderen (leeftijd: 60-100) […]. Persistent latent viraal DNA/RNA, in aan- of afwezigheid van infektueuze virus-replicatie, kan resulteren in het verlies van normale cel-homeostase en in een inflammatoire respons geassocieerd met antigene virale proteïnen. De antigene inflammatoire respons kan resulteren in demyelinatie of cel-sterfte van oligodendroglia [type breincel met weinig uitlopers].

Er kan aanzienlijk veel tijd nodig zijn om de synaptische veranderingen of mogelijke lange-termijn potentiatie [LTP, langdurige versterkte communicatie tussen neuronen, resulterend uit hun gelijktijdige stimulatie] van het neurale netwerk en depressie om te keren, zelfs nadat de latente virale immune inflammatoire respons is opgelost. De omkering van veranderingen zou ook onvolledig kunnen zijn bij ernstige gevallen van een latente virale immune inflammatoire respons, dit omwille van irreversibele neuronale wijzigingen, letsel(s) of zelfs cel-dood. De rol van inflammatoire responsen bij pijn werd ook beklemtoond in een overzicht betreffende de werking van sensorische neuronen. Specifiek: de researchers concludeerden dat “bewijsmateriaal suggereert dat ge-upreguleerde expressie van inflammatoire cytokinen in associatie met weefsel-schade of infektie een trigger is voor de geobserveerde hyper-exciteerbaarheid van of pijn-sensorische zenuwen”. Bovendien zouden chemokine en chemokine-receptor expressie in sensorische ganglia significant kunnen bijdragen tot met virussen geassocieerde neuropathische pijn syndromen. Er wordt gedacht dat langdurige of intense schadelijke stimulatie aangebracht aan sensorische ganglia, veranderingen in de synapsen teweeg brengt. Chronische pijn geassocieerd met hyperalgesie [verhoogde pijngevoeligheid] voor naald-prikken en/of allodynie [pijn ervaren bij een gewoonlijk niet-pijnlijke prikkel] bij aanraking, zou een resultaat kunnen zijn van of gerelateerd met schadelijke synaptische plasticiteit aan het sensorisch ruggemerg of op een hoger niveau. Chronische overmatige indirecte (via de hersenschors) somato-sensorische [lichamelijk-zintuigelijke] of autonome afferente zenuw-input in het limbisch systeem kan resulteren in schadelijke lange-termijn potentiatie of depressie van synapsen (in het bijzonder in de hypothalamus, hippocampus en amygdala). De resulterende nadelige veranderingen van de neurale plasticiteit in het CZS zou een significante rol kunnen spelen bij de symptomen (pijn, vermoeidheid, verhoogde schrik-reflex, slaap-problemen, woede, PTSD, angst, depressie, verminderde concentratie en korte-termijn geheugen) ervaren door veteranen met CMIs of andere idiopathische multi-systeem ziekten.

Verdere ondersteuning voor een latente virale immune inflammatoire respons model voor CMI komt voort uit onze retrospectieve studie uitgevoerd in een ziekenhuis voor veteranen [Maloney S, Taber K, Jensen S, Gil-Rivas V, Goolkasian P, Mancil R et al. Chronic pain and atypical herpetic viral reactivation. Pract Pain Manage (2009) 9: 38-41]. De studie beoordeelde het succesvol gebruik van langdurige (6 tot > 18 maanden) antivirale therapie (acyclovir en valacyclovir) voor de behandeling van veteranen met chronische, dikwijls invaliderende, pijn-syndromen die worden toegeschreven aan a-typische herpes-virus reaktivatie. Deze pijn-syndromen waren geassocieerd met de aanwezigheid van hyperalgesie na een naald-prik, subtiele of a-typische huid-uitslag, pijn, en een brandend of jeukend gevoel. De veteranen hadden gestegen/positieve antilichaam-titers voor minstens één at herpes-virus (varicella zoster en herpes simplex 1 & 2). Eén of meerdere van deze latente virussen warden verdacht van het veroorzaken van pijn-syndromen bij de veteranen. De gerapporteerde verbetering qua tekenen en symptomen varieerde van 78% tot 97% bij een antivirale therapie (milde dosis, 6-18 maanden).

In een andere studie [Kogelnik AM, Loomis K, Hoegh-Petersen M, Rosso F, Hischier C, Montoya JG. Use of valganciclovir in patients with elevated antibody titers against Human Herpes-6(HHV-6) and Epstein-Barr Virus (EBV) who were experiencing central nervous system dysfunction including long-standing fatigue. J Clin Virol (2006) 37: S33-8], werden 12 patiënten met dysfunktie van het CZS, inclusief aanhoudende vermoeidheid, behandeld met Valganciclovir gedurende 6 maanden. De patiënten hadden symptomen sinds 1-8 jaar en hoge IgG-antilichaam titers voor Humaan Herpes-6 virus en Epstein Barr Virus. Bij 9 van de 12 patiënten verdwenen hun symptomen bijna volledig, en ze waren in staat het werk volledig te hervatten of een normaal aktiviteiten-niveau te ontplooien. Bij de patiënten met een positieve respons daalden de IgG-antilichaam titers significant door de behandeling. […]

[…] Deze studies suggereren dat sommige CMIs en andere chronische idiopathische multi-symptoom ziekten een virale component kunnen hebben.

Vitamine-D en immuunsysteem functie

De respons van het immuunsysteem op latente virussen en hun antigenen zou negatief beïnvloed kunnen worden door vitamine-D insufficiëntie en deficiëntie. […] Vitamine-D3, cholecalciferol, wordt gevormd in de basale laag van de huid onder invloed van ultraviolet-B zonlicht. Cholecalciferol wordt opgeslagen in vet-weefsel. Vitamine-D3 en zijn metabolieten zijn ook aanwezig in het serum, gebonden op vitamine-D bindend proteïne (DPB). Als vitamine-D3 door de lever passeert, wordt het omgezet tot 25-OH-D3 en daar opgeslagen.

Vitamine-D3 is slecht oplosbaar in een waterige omgeving en zeer oplosbaar in een lipiden-milieu. Wanneer vitamine-D3 in het dieet en produktie van vitamine-D3 door blootstelling van de huid aan ultraviolet-B zonlicht laag zijn, kan het lichaam-vet vitamine-D3 uit het serum halen door de hoge oplosbaarheid van vitamine-D3 in lipiden. Zodoende zal een hoger percentage lichaam-vet bijdragen tot lagere serum vitamine-D3 waarden wanneer de inname en produktie van vitamine-D3 laag zijn. Vitamine-D3 wordt in vasculaire en interstitiële weefsels getransporteerd d.m.v. vitamine-D bindend proteïne (DBP). De plasma-concentratie van DBP is ca. 20 keer groter dan de totale concentratie vitamine-D3 en zijn metabolieten.

Lage serum 25OH-vitamin-D3 waarden kunnen leiden tot secundair hyper-parathyroïdisme [overmatige afgifte van parathyroïd hormoon (PTH) in respons op lage calcium-waarden in het bloed]. Parathyroid hormoon [verhoogt calcium in het bloed] stimuleert de nieren om serum 25-OH-vitamine-D3 te converteren naar serum 1,25(OH)2 vitamine-D3, de aktieve vorm van vitamine-D3. Dit kan verklaren waarom serum 1,25(OH)2 vitamine-D3 waarden kunnen variëren bij patiënten met chronische vitamine-D deficiëntie en het een onbetrouwbare meting van de vitamine-D status is.

De aanwezigheid van 1-alfa-hydroxylase in vele vitamine-D doelwit-cellen (naast de proximale renale tubulaire cellen [de proximale tubule is een deel van het afvoer-systeem van filter-eenheden van de nieren]) is consistent met autocriene, intracriene en paracriene funkties [waarbij de uitgescheiden stoffen op de eigen of buur-cel inwerken] van 1,25(OH)2D3 bij de regulering van cel-proliferatie en -differentiatie. Zowel vitamine-D aktiverende (25-hydroxylase en 1-alfa-hydroxylase) enzymen, en vitamine-D metaboliserend (24-hydroxylase) enzyme zijn aanwezig in sommige cellen van het immuunsysteem, inclusief macrofagen en rijpe dendritische cellen. Strikte regulering van deze enzymen in immuunsysteem-cellen is consistent met een autocriene en paracriene rol voor vitamine-D3 in het immuunsysteem.

Macrofagen en rijpe dendritische cellen van het aangeboren immuunsysteem zijn in staat antigenen te verwerken en dan rustende B-lymfocyten en T-lymfocyten te aktiveren en stimuleren door hen verwerkte antigenen aan te beiden. Wanneer B- en T-lymfocyten door deze cellen worden geaktiveerd en prolifereren, brengen zowel B- en T-lymfocyten een 1,25(OH)2D3 vitamine-D receptor (VDR) tot expressie. Wanneer de extracellulaire 25(OH)D3 waarden normaal zijn, zijn macrofagen en rijpe dendritische cellen in staat tot het omzetten van voldoende 25(OH)D3 naar 1,25(OH)2D3 (aktief vitamine-D3). Na export van nieuw gevormd 1,25(OH)2D3 buiten deze cellen, bieden de verhoogde extracellulaire 1,25(OH)D3 waarden negatieve feedback naar geaktiveerde B- en T-lymfocyten om de proliferatie van B-lymfocyten, IgG, T-lymfocyten en geassocieerde inflammatoire cytokinen van het adaptief immuunsysteem te beperken. De produktie van aktief vitamine-D, 1,25(OH)2D3, op de plaats van de inflammatie laat hogere concentraties aktief vitamine-D toe dan zou kunnen worden bekomen via normale diffusie uit het serum. Deze gedeeltelijke ontkoppeling van interstitieel 1,25(OH)2D3 van serum 1,25(OH)2D3 zou kunnen verklaren waarom serum 25(OH)D3 (eerder dan serum 1,25(OH)2D3) de controlerende factor kan zijn voor het beperken van inflammatie te wijten aan negatieve feedback door extracellulair paracrien 1,25(OH)2D3.

Wanneer normale serum en interstitiële 25OH-vitamine-D3 waarden aanwezig zijn, upreguleert antigene stimulatie van de macrofaag/monocyt ‘toll-like’ receptor 2/1 (TLR2/1) de expressie van vitamine-D receptor (VDR) en 25OH-vitamine-D-1a-hydroxylase (1-OHase) van deze cellen. Intracellulair 25OH-vitamine-D3-1a-hydroxylase converteert intracellulair 25OHD3 naar 1,25(OH)2D3 dat de intracellulaire produktie van een cathelicidine in monocyten/macrofagen stimuleert. Humaan cathelicidine is een peptide dat de vernietiging van infektueuze agentia induceert en aangeboren immuniteit verbetert. Cathelicidine bleek directe antivirale aktiviteit tegen adenovirus en herpes simplex virus te vertonen in vitro. Wanneer serum, interstitieel en monocyt/macrofaag intracellulair 25OH-vitamine-D3 waarden lager zijn (vitamine-D insufficiëntie/deficiëntie), is de intracellulaire produktie van cathelicidine gedaald en de doeltreffendheid van monocyt/macrofaag onderdrukking van infektueuze agentia gecompromitteerd. Verstoorde monocyt/macrofaag werking gecombineerd met een verhoogde maar vruchteloze, door antigen gestimuleerde, B-lymfocyt en T-lymfocyt respons kan resulteren in verstoorde suppressie van latente virale antigenen/virussen en een verhoogde en chronische latente virale immune inflammatoire respons.

Dendritische cellen van het aangeboren immuunsysteem zijn belangrijk voor toezicht door het immuunsysteem en dendritische cellen hebben ook een vitamine-D (VDR) receptor. Cel-cultuur experimenten ondersteunen de hypothese dat vitamine-D significante anti-virale effekten heeft, in het bijzonder tegen virussen met een enveloppe (inclusief herpes-virussen). Een toestand van laag vitamine-D en de aanwezigheid van Epstein Barr virus lijkt een schadelijk synergistisch effekt op het immuunsysteem te hebben – dat de aktivatie van auto-reaktieve T-cellen vergemakkelijkt – en de inflammatoire reaktie op Epstein Barr virus te verhogen.

Er werd een groeiende hoeveelheid literatuur besproken die de lage vitamine-D3 voorraden bij patiënten met chronische pijn en de noodzaak aan vitamine-D3 supplementering bij deze patiënten beschreef. […]  Een retrospectieve studie […] onderzocht de mate van vitamine-D insufficiëntie en deficiëntie bij 400 veteranen, inclusief deze die aan chronische invaliderende pijn syndromen leden. De meerderheid (70,5%) had serum 25OH-vitamine-D3 waarden onder 32 ng/ml (laagste normale limiet) en 34% waren vitamine-D deficiënt (< 20 ng/ml). Binnen de groep Afro-Amerikanen bij de veteranen zaten 93% onder de laagste normale limiet en 68% waren vitamine-D deficiënt. De sterkere huid-pigmentatie en blokkage van ultraviolet-B zonlicht bij de Afro-Amerikanen zou kunnen hebben geresulteerd in verminderde aanmaak van vitamine-D3. In deze studie ontwikkelden veteranen met lage serum vitamine-D waarden bijna twee keer meer een chronische pijn syndroom vergeleken met veteranen met normale vitamine-D waarden. Een tweede grote studie bij veteranen […] toonde wijd-verspreide vitamine-D deficiëntie die resulteerde in hoge medische kosten. Hier werd ook een bijzonder hoog risico op vitamine-D deficiëntie bij Afro-Amerikaanse veteranan gerapporteerd. Beide studies zijn consistent met de melding van hoge aantallen veteranen met lage serum 25OH-vitamine-D3 waarden, dus: chronisch lage vitamine-D waarden zouden één factor kunnen zijn die bijdraagt tot verstoring van het immuunsysteem en tot de ontwikkeling van een latente virale immune inflammatoire respons.

Stress, immuunsysteem-funktie en PTSD

[…]

Het LVIIR model

Het voorgestelde LVIIR model hypothiseert dat latente virale antigenen een latente virale immune inflammatoire respons in de context van een verstoord immuunsysteem, dikwijls geassocieerd met lage vitamine-D voorraden en psychologische/lichamelijke stressoren, kunnen triggeren. […]

(a) Een gastheer-cel die latent viraal DNA/RNA bevat, is in staat antigen-glycoproteïnen en andere antigen-molekulen aan te maken met of zonder klinisch significant RNA/DNA of complete virus-replicatie.

(b) Een LVIIR kan worden getriggerd door latente virale antigenen en een verstoord immuunsysteem. Twee significante factoren die de funktie van het immuunsysteem nadelig kunnen beïnvloeden omvatten: vitamine-D insufficiëntie of deficiëntie en extreme chronische repetitieve stress.

(c) Extreme chronische repetitieve stress kan een over-stimulatie van de hypothalamus-hypofyse-bijnier (HPA) as betekenen, resulterend in atrofie van de thymus [zwezerik] en reductie van de aanmaak van T-lymfocyten.

(d) Een LVIIR kan verhoogde produktie van B-lymfocyten IgG-immunoglobuline en andere inflammatoire molekulen van het immuunsysteem (bepaalde cytokinen) omvatten, met of zonder significante latente virale replicatie, en met of zonder klinisch significante verhoging van het aantal totale witte bloed-cellen, of andere klinische tekenen voor infektie.

(e) Een LVIIR kan worden versterkt of verslechterd door een tweede inflammatoir antigen, allergen of andere inflammatoire chemische stof.

(f) Latente virale antigenen en hun begeleidende inflammatoire respons worden voorgesteld zich op velerlei manieren te verspreiden naar weefsels, zoals: van de gastheer-cel naar de omringende cellen, via de bloed-circulatie en via axonaal transport van het perifeer zenuwstelsel naar het CZS, en van het perifeer zenuwstelsel  naar andere weefsels die worden bezenuwd door deze latente virale gastheer-cellen.

(g) De antigenen van éénder welke latent virus of combinatie van latente virussen kan een LVIIR stimuleren. Door de prevalentie van latente herpes-virussen bij de menselijke bevolking en in het bijzonder het zenuwstelsel, worden herpes-virussen verondersteld de meest courante virussen (maar niet noodzakelijke de enige latente virussen) te zijn die in staat zijn een LVIIR te veroorzaken.

(h) De plaatsen in de weefsels met latente virale antigenen die de inflammatoire respons veroorzaken, bepalen de initiële klinische symptomen en tekenen.

Varicella zoster en herpes simplex 1 & 2 zijn in latente vorm over het zenuw-weefsel verstrooid. De verspreide aard van deze latente herpes-virussen in het zenuwstelsel zou de variaties qua symptomen en tekenen kunnen verklaren die door individuen met CMI worden ervaren. Deze latente herpes-virussen zorgen voor een makkelijke bron van antigenen in de context van immuunsysteem-stoornissen. Zo zou ook latent Epstein Barr virus in B-lymfocyten virale antigenen kunnen verspreiden alsook een door het immuunsysteem gemedieerde inflammatoire respons naar het centraal zenuwstelsel en andere weefsels.

CMI en andere idiopathische multi-systeem ziekten zijn progressief en invaliderend. Extreme chronische repetitieve stress en vitamine-D insufficiëntie/deficiëntie worden voorgesteld 2 courante voorbestemmende en bestendigende factoren te zijn voor een CMI of andere idiopathische multi-systeem ziekte te wijten aan LVIIR. Ze zouden echter niet de enige voorbestemmende factoren voor verstoorde immuunsysteem-funktie en de ontwikkeling van deze aandoeningen in anderzijds gezonde individuen zijn. Ernstige chronische pijn geassocieerd met een LVIIR herpetische sensorische neuritis/ganglionitis zou een secundaire, voortdurende bron voor ECRS kunnen zijn die resulteert in chronische stimulatie van de hypothalamus-hypofyse-bijnier as en verhoogde glucocorticoid-produktie. Chronisch verhoogde aanmaak van glucocorticoïden kan nadelige effekten hebben op de funktie van het limbisch systeem (in het bijzonder de amygdala en hippocampus) en de frontale kwab van de hersenen, onafhankelijk van enig direct LVIIR effekt.

De aanwezigheid van hyper-exciteerbaarheid van zenuwcellen te wijten aan een LVIIR, alsook neuroplasticiteit-veranderingen in het zenuwstelsel door lange-termijn synaptische potentiatie en depressie kunnen een fysiologische  verklaring bieden voor overdreven responsen op pijn- of andere stimuli in cellen van het zenuwstelsel. Hyper- exciteerbaarheid in sensorische zenuwen of de verspreiding van een antigen-gedreven immune inflammatoire respons op nabijgelegen motor-zenuwen kan de overdreven perifere motor-responsen of andere overdreven responsen door zenuwstelsel-efferenten in het parasympathisch en sympathisch autonoom zenuwstelsel verklaren. Eeen zeer ernstige immune inflammatoire respons kan resulteren in letsel en cel-dood van zenuwstelse-weefsel.

Klinische beoordeling

[…] Om de diagnose van LVIIR te stellen, kan het nuttig zijn tijdens de aanvankelijke medische geschiedenis en lichamelijk onderzoek, symptomen op te nemen en te testen op tekenen voor mogelijke neuronale hyper-exciteerbaarheid te wijten aan inflammatie in het perifeer zenuwstelsel (inclusief craniale, spinale en perifere zenuwen). Voorbeelden van pertinente symptomen en tekenen in sensorische zenuwen omvatten: neuropathische pijn, jeuk en branderig gevoel gepaard met hyperalgesie voor naald-prikken en allodynie op aanraking van de huid. Voorbeelden in een craniale zenuw: oorsuizen en episodes van duizeligheid […]; en voorbeelden waarbij het autonoom zenuwstelsel is betrokken omvatten versnelde of vertraagde darm-peristaltiek (diarree of constipatie geassocieerd met prikkelbare darm syndroom), overdreven hyper-hidrose (zweten) […] en tachycardie [versnelde hartslag (> 100 b.p.m.)] of bradycardie [lage hart-frequentie] met overdreven sympathische of parasympathische stimulatie. De aanwezigheid van lichamelijke symptomen en tekenen consistent met neuronale inflammatie en secundaire hyper-exciteerbaarheid verspreid over het zenuwstelsel biedt een mogelijke fysiologische verklaring voor CMI en andere idiopathische stress-gerelateerde multi-systeem ziekten gebaseerd op het LVIIR model.

[…]

Het LVIIR model en enkele eerdere research-bevndingen voorspellen dat het opvolgen van schommelingen qua specifieke latente virale IgG-antilichaam concentraties in het serum kunnen helpen bij het identificeren van het primair latent virus dat de immune inflammatoire respons stimuleert en zou nuttig kunnen zijn bij het monitoren van responsen op specifieke behandelingen. Monitoring van andere niet-specifieke pro-inflammatoire cytokinen (in het bijzonder IL-1, IL-6 en TNF-alfa die deel hebben in een immune inflammatoire respons) voor, tijdens en na behandeling, zouden ook kunnen helpen bij het identificeren van de aanwezigheid en ernst van een LVIIR en bij het documenteren van succesrijke behandeling van deze respons.

Het opvolgen van specifieke virale antigenen of antigen-antilichaam-complex waarden in het serum (indien aanwezig) of in cellen van het immuunsysteem zou ook een manier kunnen zijn om de latente virussen, die bijdragen aan een inflammatoire respons, te identificeren en kwantificeren. Het zou ook specifieke informatie kunnen bieden over hoe doeltreffend het immuunsysteem is in het onderdrukken van een latent virus en zijn antigenen, en over de doeltreffendheid van een specifieke behandeling. Het blootstellen van serum, bloedcellen en andere weefsels aan specifieke virale antilichamen gelabeld met een fluorescerende kleurstof of met een radioaktieve stof kan de identificatie en kwantificering van specifieke latente virale antigenen die daarin aanwezig zijn, toelaten.

[…]

Funktionele beeldvorming-technieken, inclusief positron-emissie-tomografie en funktionele MRI, hebben researchers  in staat gesteld de neuroplasticiteit van het brein te exploreren en het her-modeleren van neurale systemen en hun componenten die door ziekte of letsel worden veranderd, te onderzoeken. Funktionele neuro-beeldvorming zou ook gedragmatige beoordelingen kunnen aanvullen door het toelaten van observaties van neurale netwerken die percepties, cognitie en korte-termijn geheugen controleren. Correlatie van de lokaties van virale antigen-antilichaam inflammatoire responsen in het zenuwstelsel (via beeldvorming met een radioaktieve stof) met funktionele MRI of andere nieuwe beeldvorming-technieken zouden kunnen helpen bij het verklaren van veel van de gedragmatige veranderingen die worden gezien bij CMI en andere idiopathische stress-gerelateerde multi-systeem ziekten, en zouden kunnen van dienst zijn bij het monitoren van herstel van het centraal zenuwstelsel.

Het LVIIR model suggereert dat het verloop van deze ziekten objectief kan worden gemonitord via de graduele afname van het volgende: klinische symptomen en tekenen, produktie van latente virale antigenen, latente virus antilichaam-antigen-complexen in aangetaste weefsels, latente virale IgG-antilicaam titers in het serum die specifiek zijn voor de aanwezige latente virussen en de hoeveelheid immuunsysteem-molekulen (inclusief cytokinen).

Voorspellingen op basis van het LVIIR model

Op basis van het LVIIR model kan worden gesteld: behandeling van CMI en andere idiopathische multi-systeem ziekten vereist het omkeren van de latente virale immune inflammatoire respons. Dit kan worden bekomen door het herstellen van de capaciteit van het aangeboren en adaptieve immuunsysteem om latente virussen en hun antigenen te onderdrukken, en via het elimineren van schadelijke hyper-aktiviteit van het immuunsysteem, indien aanwezig. Het bewerkstelligen van deze 2 doelwitten zal de snelle herkenning en reductie van behandelbare voorbestemmende of bestendigende factoren voor immuunsysteem-verstoringen vereisen. Mogelijke behandelbare voorbestemmende of bestendigende factoren voor een LVIIR omvatten vitamine-D insufficiëntie/deficiëntie, chronische extreme repetiteive stress, en andere nutritionele factoren, medicijnen, infekties, toxinen of ziekten die het immuunsysteem kunnen aantasten.

Het LVIIR model voorspelt dat het handhaven van optimale serum 25(OH)D3-waarden één van de belangrijkste methodes voor een gezond immuunsysteem kan zijn om een CMI, en andere idiopathische multi-systeem ziekten, te behandelen en voorkomen Behandeling van toestanden met een chronisch laag vitamine-D kan uitdagend zijn, bijzonderlijk bij individuen met een hoog percentage lichaam-vet of slechte vitamine-D absorptie. De behandeling kan ook can belang zijn bij individuen met onvoldoende blootstelling aan de zon en zij die intolerant zijn voor ultraviolet-B zonlicht. De aanmaak van vitamine-D3 door het lichaam varieert tijdens het jaar, op basais van blootstelling aan zonlicht. Factoren die deze blootstelling beïnvloeden omvatten de afstand tot de zon en de duur van het daglicht (tijd van het jaar), atmosferische omstandigheden (wolken, lucht-vervuiling, enz.), percentage blootgestelde huid, duur van de blootstelling en gebruik van zonnebrandcrème. Inname van met vitamine-D aangevulde voeding en vitamine-D supplementen kunnen ook de serum 25(OH)D3-waarden beïnvloeden.

De waarden van 25(OH)D3 in het serum zijn redelijk laag; ze worden gewoonlijk gemeten in nanogram (10^-9 g) per ml. Onze klinische ervaring heeft geleerd dar het stoppen van vitamine-D, multi-vitamine en vis-olie supplementen, en het vermijden van teveel zonlicht (zonnebaden) gedurende 2-3 dagen voor het testen van serum 25(OH)D3-waarden, consistente waarden geeft die de lichaam-voorraad vitamine-D weerspiegelen. Het vermijden van met vitamine-D aangerijkte voedingsmiddelen gedurende 12-24 h voor de bloed-test is ook nuttig. De drempel- en optimale waarden van serum 25(OH)D3 voor de gezondheid van het immuunsysteem is niet gekend en zal moeten worden bepaald door verdere studies. Onze klinische ervaring leert dat CMI’s en andere idiopathische multi-systeem ziekten niet significant verbeteren of oplossen vooraleer serum 25(OH)D3-waarden naar een drempel-niveau van ongeveer 50-60 ng/ml worden gebracht, gedurende minstens 6-18 maanden. De doeltreffendheid en het nakomen van het behandel-regime (combinatie van meer blootstelling aan zonlicht, indien mogelijk, en vitamine-D supplementering) om serum 25(OH)D3-waarden te verhogen, kan enkel worden bepaald d.m.v. het monitoren van serum 25(OH)D3-waarden.

Langdurige orale vitamine-D supplementering kan bij de meeste CMI-patiënten met een normale darm-absorptie en lichaamsgewicht worden beperkt tot 3.000-4.000 IU cholecalciferol per dag, om vitamine-D toxiciteit te voorkomen. Het LVIIR model suggereert ook dat behandeling met oraal 25(OH)D3 of een combinatie van D3 en 25(OH)D3 doeltreffender kunnen zijn dan behandeling met vitamine-D3 alleen, wat betreft het snel verbeteren van de funktie van het aangeboren en adaptief immuunsysteem inclusief de onderdrukking van latente virussen en de vermindering van immuunsysteem-inflammatie zonder hypercalcemie [te hoge waarden calcium in het bloed] te veroorzaken. Het gebruik van oraal 25(OH)D3 kan factoren die zouden kunnen interfereren met de omzetting van D3 naar 25(OH)D3 door de lever omzeilen.

Behandeling van de psychologische manifestaties van CMIs en andere idiopathische multi-systeem ziekten (angst, depressie, PTSD, slaap-stoornissen, verminderd korte-termijn geheugen en concentratie, enz.) met medische en psychologische behandelingen is ook zeer belangrijk. Volgens het LVIIR model neemt het pad naar herstel van een CMI of andere idiopathische multi-systeem ziekte een aanzienlijke tijd (6-18 maanden voor enige significante verbetering en tot 36 maanden voor een maximale medische verbetering). Het lichaam moet zijn optimale immuunsysteem-funktie herwinnen, latente virussen onderdrukken en hun antigenen opruimen, en tenslotte elke schadelijke verandering qua neurale plasticiteit, inclusief synaptische lang-termijn potentiatie en depressie, ongedaan maken.

Omega-3 vetzuren werden voorgesteld als een veilige anti-inflammatoire behandeling voor neuropathische pijn [Ko GD, Arseneau L, Nowacki N, Mrkoboda S. Omega-3 fatty acids and neuropathic pain. Pract Pain Manage (2008) 8: 21-31], om de psychiatrische gezondheid te verbeteren en om de veerkracht van de hersenen, inclusief modulatie van de inflammatoire cascade volgend op traumatisch hersen-letsel, te verbeteren. Op basis van pilot-gegevens van de eerste 2 auteurs, is de drempel voor een succesvolle behandeling van zenuw- en andere weefsel-inflammatie bij veteranen en personeel in aktieve dienst, met idiopathische CMIs of andere idiopathische multi-systeem ziekten, 1.800 mg omega-3 essentiële vetzuren per dag in 2-3 dosissen bij het eten.

Medicijnen die interfereren met het vitamine-D metabolisme (corticosteroïden en prednisone) en neuroleptische medicatie, waarvan werd getoond dat ze het lever-metabolisme van vitamine-D verhogen (inclusief fenytoïne en fenobarbitol), zouden spaarzaam moeten worden gebruikt en vermeden indien mogelijk. Andere medicijnen, zoals de nieuwere neuroleptica, zouden ook kunnen interfereren met het vitamine-D metabolisme.

Het gebruik van antivirale medicijnen kan nuttig zijn als de latente virussen die een latente virale immune inflammatoire respons (LVIIR) veroorzaken, kunnen worden geïdentificeerd. Op basis van pilot-gegevens bij adolescenten en volwassen veteranen met een normale nier-funktie, was de drempel-dosis voor een geslaagde behandeling van CMI of andere idiopathische multi-systeem ziekten geassocieerd met herpes zoster and simplex 1 & 2, ongeveer 400 mg acyclovir oraal 5 maal per dag en ongeveer 1.500 mg valacyclovir per dag in meerdere dosissen. De behandeling duurde 6-18 maanden of langer, en de antivirale behandeling werd gebruikt voor het besef van chronische lage vitamine-D voorraden bij deze patiënten.

Ondanks de globaal goede responsen op antivirale therapie, was een terugval qua symptomen van CMI en andere idiopathische multi-systeem ziekten niet ongewoon wanneer de antivirale behandeling werd gestopt. Negen jaar na initiële evaluatie, kreeg een pediatrisch geval met terugkerende symptomen (na onderbreken van antivirale behandeling) de diagnose van chronische vitamine-D deficiëntie met een 25OH-vitamine-D3 waarde van 12,9 ng/ml (normaal 32-100 ng/ml). Het weerkeren van de symptomen hier en bij vele van onze veteranen zou het gevolg kunnen geweest zijn van een aanhoudende immuunsysteem-stoornis door lage voorraden vitamine-D. Andere beperkingen van antivirale behandeling omvatten gastro-intestinale nevenwerkingen (misselijkheid) bij acyclovir, en moeilijkheden de multipele dosering vol te houden bij acyclovir.

Samenvatting en conclusies

Er wordt een LVIIR model voorgesteld om multi-factoriële CMI’s, andere idiopathische multi-systeem ziekten [Men denke aan ME.(cvs)…] en sommige verwante mentale aandoeningen te verklaren. Oorlog-milieus stellen soldaten, en dikwijls burgers, bloot aan nadelige weer-omstandigheden, toxische stoffen, insekten, infektueuze ziekten, extreme chronische repetitieve stress en letsel. Het gebruik van uniformen die het lichaam van kop tot teen bedekken, zijn de laatste twee eeuwen de voornaamste bescherming-methode tegen blootstellingen geweest voor soldaten. Tijdens de conflicten in Irak en Afghanistan houden beschermende kleding, frequente of langdurige militaire diensten, het lang binnenhuis of in voertuigen werken, en nachtelijke operaties ultraviolet-B licht weg van de huid. Het vermijden van blootstelling van de huid aan de zon bij de burger-bevolking komt ook meer voor. Het gebrek aan blootstelling aan zonlicht betekent een significant risico op vitamine-D depletie en immuunsysteem-dysfunktie bij burgers en militairen.

Zij die frequent in een oorlog-situatie verkeren, ervaren ernstige angst voor mogelijk letsel. Ze kunnen ook ECRS geassocieerd met feitelijk letsel of ziekte ervaren, extreem geweld en letsels meemaken, en isolatie van familie beleven. ECRS geassocieerd met- oorlog-omgevingen en in het bijzonder met blootstelling aan gevechten, kan leiden tot over-stimulatie van de hypothalamus-hypofyse-bijnier as en tot stoornissen van het immuunsysteem en het CZS. Stoornissen van het centraal zenuwsetelsel, geassocieerd met ECRS en een LVIIR, kunnen symptomen van een post-concussie syndroom of mild traumatisch hersen-letsel nabootsen of er mee verward worden. Het natuurlijk verloop van een hersenschudding of mild hersen-letsel is dat het vrij snel verbetert. Het natuurlijk verloop van een CMI of andere idiopathische multi-systeem ziekten is dikwijls dat het niet verbetert of verslechtert vooraleer belangrijke bestendigende factoren van immuunsysteem-dysfunktie worden opgelost, en schadelijke en neuroplastische veranderingen in het zenuwstelsel worden omgekeerd. Ten slotte kan een latente virale immune inflammatoire respons worden verergerd door andere factoren eigen aan specifieke conflicten.

Het voorgestelde LVIIR model vereist verificatie via verdere testen en evaluatie. Er zullen nieuwe diagnostische studies gebaseerd op antilichaam-antigen-complex laboratorium-testen en beeldvorming-technologieën moeten worden ontwikkeld en getest. De optimale serum 25OH-vitamine-D3 concentratie voor een gezond immuunsysteem zal moeten worden bepaald en optimale behandelingen voor LVIIRs dienen te worden geverifieerd.

De meest dringende en misschien belangrijkste wijziging voor onze evaluatie en behandeling van veteranen en burgers met invaliderende, chronische multi-symptoom ziekte en andere idiopathische multi-systeem ziekten, zou kunnen zijn: het testen op en behandeling van toestanden met laag van vitamine-D, behandeling van zenuwstelsel-inflammatie indien aanwezig, en de eliminatie van ECRS om de normale immuunsysteem-funktie te herstellen en elke voortdurende schade aan het zenuwstelsel van een LVIIR te verkleinen.