In eerdere stukken hier (‘XMRV bij M.E.(cvs)’, ‘XMRV controverse’, ‘Afwezigheid van XMRV bij CVS-patiënten uit het V.K.’ en ‘XMRV & MLV => scepsis’), maanden we aan tot voorzichtigheid aangaande verregaande conclusies omtrent verband, oorzakelijkheid en behandeling van dit retrovirus bij M.E.(cvs). Nu lijkt de controverse te worden begraven…
Een multi-centrum studie daaromtrent verscheen in mBio, een zgn. ‘open access’ tijdschrift dat wordt gepubliceerd in samenwerking met de ‘American Academy of Microbiology’. Het staat in de top 20 van de microbiologie tijdschriften, met een impact-factor van 5,3. De researchers behoren tot gerenommeerde instituten en de M.E.(cvs) klinici die aan deze studie deelnamen staan alom bekend als specialisten…
————————-
mBio Vol. 3, #5 (September 2012)
A Multicentre Blinded Analysis Indicates No Association between Chronic Fatigue Syndrome / Myalgic Encephalomyelitis and either Xenotropic Murine Leukemia Virus-Related Virus or Polytropic Murine Leukemia Virus
Harvey J. Alter (a), Judy A. Mikovits (b), William M. Switzer (c), Francis W. Ruscetti (d), Shyh-Ching Lo (e), Nancy Klimas (f,g), Anthony L. Komaroff (h), Jose G. Montoya (i), Lucinda Bateman (j), Susan Levine (k), Daniel Peterson (l), Bruce Levin (m), Maureen R. Hanson (n), Afia Genfi (o), Meera Bhat (o), Hao Qiang Zheng (c), Richard Wang (a), Bingjie Li (e), Guo-Chiuan Hung (e), Li Ling Lee (n), Stephen Sameroff (o), Walid Heneine (c), John Coffin (p), Mady Hornig (o) & W. Ian Lipkin (o)
a) Department of Transfusion Medicine, Warren G. Magnuson Clinical Centre, National Institutes of Health, Bethesda, Maryland, USA
b) Mikovits Consulting, Oxnard, California, USA
c) Division of HIV/AIDS Prevention, Centres for Disease Control and Prevention, Atlanta, Georgia, USA
d) Cancer and Inflammation Program, Frederick National Laboratory for Cancer Research, Frederick, Maryland, USA
e) Tissue Safety Laboratory, Office of Cellular, Tissue and Gene Therapies, Centre for Biologics Evaluation and Research, Food and Drug Administration, Bethesda, Maryland, USA
f) Nova Southeastern University, Fort Lauderdale Florida, USA
g) Miami Veterans Affairs Medical Centre, Miami, Florida, USA
h Brigham and Women’s Hospital, Boston, Massachusetts, USA
i) Infectious Disease Clinic, Stanford University, Palo Alto, California, USA
j) Fatigue Consultation Clinic, Salt Lake City, Utah, USA
k) Levine Clinic, New York, New York, USA
l) Simmaron Research Institute, Incline Village, Nevada, USA
m) Department of Biostatistics, Columbia University, New York, New York, USA
n) Department of Molecular Biology and Genetics, Cornell University, Ithaca, New York, USA
o) Centre for Infection and Immunity, Columbia University, New York, New York, USA
p) Department of Molecular Biology and Microbiology, Tufts University, Boston, Massachusetts, USA
Samenvatting
De invaliderende aandoening die bekend staats als Chronische Vermoeidheid Syndroom of Myalgische Encefalomyelitis werder eerder, in twee onafhankelijke studies, gelinkt aan infektie met het xenotroop muizen leukemie virus -gerelateerd virus (XMRV) en polytroop muizen leukemie virus (pMLV). Hoewel deze associaties niet bevestigd werden in daaropvolgende studies door andere onderzoekers, blijven patiënten de consensus van de wetenschappelijke gemeenschap, die de validiteit van de associatie verwerpen, in vraag stellen. Hier rapporteren we over een geblindeerde analyse van perifeer bloed van een rigoureus gekarakteriseerde, geografisch diverse populatie van 147 patiënten met CVS/M.E. en 146 gezonde individuen door de onderzoekers die de oorspronkelijke associatie beschreven. Deze analyse brengt aan het licht dat er geen bewijs voor XMRV of pMLV infektie.
Belang
Chronische Vermoeidheid Syndroom / Myalgische Encefalomyelitis heeft een prevalentie die wordt geschat op 42/10.000 in de V.S., met een jaarlijkse directe medische kost van 7 miljard dollar. Hier rapporteren de oorspronkelijke onderzoekers die XMRV en pMLV vonden in het bloed van individuen met deze aandoening, dat dit verband niet wordt bevestigd in een geblindeerde analyse van stalen afgenomen bij strikt gekarakteriseerde individuen. De toenemende frequentie waarmee molekulaire methodes worden gebruikt voor ontdekking van pathogenen, levert nieuwe uitdagingen op voor de publieke gezondheid en ondersteuning van wetenschap. Het is dringend noodzakelijk dat strategieën worden ontwikkeld om snel en coherent ontdekkingen aan te pakken opdat ze kunnen worden leiden naar vertaling in de klinische geneeskunde of achterwege gelaten om investeringen op meer produktieve wijze te kunnen focussen. Onze studie biedt een paradigma voor pathogen ont-ontdekking dat nuttig kan zijn voor anderen die in dit onderzoek-veld werken.
————————-
De M.E.(cvs)-patiënten in de studie hadden geen neurologische of psychiatrische ziekte; voldeden aan de ‘Fukuda’ én de ‘Canadian Consensus’ criteria, vertoonden symptomen van een virale infektie voorafgaandelijk aan de aanvang van CVS, had verminderde scores qua levenskwaliteit en op de Karnofsky Performantie Schaal (< 70%), enz.
De controle-individuen waren gematcht qua leeftijd, geslacht, ras en geografische lokatie. Ze hadden eerder geen contact met M.E.(cvs)-individuen. Allen werden ze getest op metabole, endocriene of infektueuze ziekten die vermoeidheid zouden kunnen veroorzaken. Er werd bloed van M.E.(cvs)- en controle-individuen die voldeden aan de selektie-criteria afgenomen voor geblindeerde XMRV en/of pMLV analyse d.m.v. molekulaire technieken, cultuur en serologische methodes, die eerder in de individuele laboratoria (waar XMRV of pMLV werd gevonden of uitgesloten) werden aangewend – elk team gebruikte dus de bepalingen die door hen waren geoptimaliseerd om XMRV/pMLV te detekteren.
Geen enkel van de laboratoria vond dus bewijs voor XMRV of pMLV in stalen van M.E.(cvs)- of controle-individuen. Voor kwaliteit-controle van de molekulaire testen werden afzonderlijke positieve controles (bloedstalen die opzettelijk met XMRV/pMLV waren ‘besmet’) en negatieve controles (bloedstalen die vooraf waren gescreend en waar geen retrovirussen waren gevonden) gebruikt; deze bevestigden dat de diagnostische bepalingen goed funktioneerden.
Negen controle- en negen M.E.(cvs)-bloedstalen bleken positief voor XMRV/pMLV-reaktieve antilichamen. De nauwkeurigheid van deze bepaling kan echter niet worden achterhaald omdat er geen positieve controles in de algemene bevolking met XMRV serologie gekend zijn. Er was zowiezo géén correlatie tussen antilichaam-reaktiviteit in het bloed van M.E.(cvs) en controles. In het artikel staat: “De serologie-resultaten liggen moeilijk gezien het feit dat de bepaling niet kan worden gevalideerd met plasma van mensen met bevestigde XMRV- of MLV-infektie. We stellen dat de positieve resultaten ofwel niet-specifieke of kruis-reaktieve binding vertegenwoordigen en noteren dat onafhankelijk van de verklaring, een positief signaal niét correleert met ziek of gezond zijn.”.
Dr. Mikovits, auteur van het artikel in Science waarin XMRV eerst werd gelinkt met CVS, verklaarde: “Ik apprecieer ten zeerste de mogelijkheid te hebben gekregen deel te nemen aan deze studie die zonder precendent was. Zonder precedent omdat het samenwerking-niveau, de integriteit van de onderzoekers en de toewijding van de ‘National Institues of Health’ om de CVS-gemeenschap de aanzienlijke middelen te bieden voor deze belangrijke studie. Hoewel ik teleurgesteld ben dat we geen verband vonden tussen XMRV/pMLV en CVS, is het positief dat onze melding een hernieuwde interesse voor research naar deze invaliderende ziekte heeft doen ontstaan.” Wij stellen ons echter de vraag of dit wel zo is en er zal nog moeten blijken of er niet veeleer argwaan is ontstaan…
W. Ian Lipkin, directeur van de multi-site studie zei: “Hoewel de veelbelovende XMRV en pMLV hypothesen nu werden uitgesloten, is het gevolg van de vroegere meldingen die deze virussen leken te verbinden met de ziekte dat er nieuwe middelen en onderzoekers werden aangetrokken om de uitdaging die M.E.(cvs) is, aan te pakken.”.
Dr Charles Shepherd, Medisch Adviseur van de Britse ‘ME Association’ liet optekenen (meassociation.org.uk; 18 September 2012) dat “de XMRV sage eindelijk wordt beëindigd”. Hij vindt dat Dr Ian Lipkin en zijn collegas proficiat moeten worden gewenst voor de manier waarop ze hebben samengewerkt bij het voeren van dit diepgaand medisch opsporing-werk. De claims dat een oorzakelijke infektie (XMRV) werd ontdekt, dat een diagnostische bloed-test beschikbaar was en dat behandeling met anti-retrovirale medicijnen doeltreffend zouden zijn, bleken dus valse hoop gebaseerd op gebrekkige wetenschap – de consensus is nu dat de originele bevindingen te wijten waren aan een laboratorium-contaminatie. Hij stelt ook: “Er zouden verontschuldigingen moeten komen – in de eerste plaats door de laboratoria die mensen overtuigden grote sommen geld te spenderen aan nutteloze XMRV-testen; en ook door degenen die mensen met M.E.(cvs) hebben beïnvloed om hun gezondheid te riskeren door anti-retrovirale medicijnen te gebruiken.”.
Kim McCleary & Prof. Suzanne D. Vernon van de ‘CFIDS Association of America’ besluiten in een commentaar-stuk hieromtrent dat nu onbetwistbaar is aangetoond dat XMRV en pMLVs niet gelinkt zijn met CVS (research1st.com; 19 September 2012).
Tot slot nog enkele citaten uit de pers-conferentie (cii.columbia.edu/blog.htm; 18 September 2012) die door de auteurs werd gegeven net voor de publicatie…
Het is theoretisch mogelijk dat retrovirale infektie in weefsels buiten het bloed (milt, lever, schildklier, lymfeklier,…) voorkomt maar we probeerden dus de bestaande bevindingen te re-evalueren en we konden ze niet bevestigen. Het zou extreme ongewoon zijn een systemische ziekte te hebben die start in een orgaan en dan niet zou overgaan naar het bloed of naar de leukocyten. (Harvey Alter)
De ingevroren stalen zullen worden bestudeerd (d.m.v. gesofisticeerde genetische methodes zoals ‘deep-sequencing’) om te proberen agentia en/of gastheer-biomerkers te vinden die indicatief voor de ziekte zouden kunnen zijn. Als er retrovirussen zijn die we hier zouden hebben gemist, hopen we die alsnog te ontdekken. (Ian Lipkin)
De suggestie “Wel, het resultaat is nu negatief maar misschien is het wel nog waar door iets anders te doen.” Moet worden vervangen door “Deze studie was echt heel definitief en heeft in principe deze agentia uitgesloten als de oorzaak van CVS; maar het is toch een impuls om verder te gaan naar meer uitgebreide, diepgaande studies om de eigenlijke oorzaak te vinden.”. (Harvey Alter)
XMRV wordt dus door de meerderheid van de wetenschappelijke gemeenschap beschouwd als een contaminant.
