Hypothesen worden gepubliceerd om richting te geven aan wetenschappelijk onderzoek en researchers aan te zetten nieuwe denkpistes te testen…
Carmen Scheibenbogen – die dysfunktionele auto-antilichamen tegen neurotransmitter-receptoren (aanwezig in het sympathisch zenuwstelsel) vond bij M.E.(cvs) – publiceerde eerder ‘A Unifying Hypothesis of the Pathophysiology of Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS): Recognitions from the finding of autoantibodies against ß2-adrenergic receptors’ (Autoimmun Rev. (2020) 19: 102527; zie ‘Hypothese over de pathofysiologie van M.E.(cvs) op basis van de bevindingen omtrent auto-antilichamen tegen ß2-adrenerge receptoren’) omtrent hoe zij denkt dat auto-antilichamen tegen β2AdR (de beta-2 adrenerge receptor; bindt met het hormoon adrenaline/epinefrine) kunnen leiden tot een hoge sympathische tonus in aanwezigheid van endotheliale of vasculaire dysfunktie, en overmatige stimulatie voor bloedvaten-samentrekking in spieren. Dit zou dan de aanmaak van lichaamseigen pijn-veroorzakende vasodilatoren (molekulen die de bloedvaten openzetten; bv. bradykinine) oproepen – iets wat wordt aangemoedigd door de slechte energetische toestand in de spieren – die aanleiding geven tot de gekende M.E.(cvs)-symptomen (pijn, griep-achtige symptomen, enz.).
Onderstaand artikel is een uitbreiding hierop en beslaat de aanvullende hypothese over mechanismen die aan de basis zouden kunnen liggen aan de energie-stoornissen in de spieren.
Het is een zeer uitgebreid stuk met veel gedetailleerde informatie en referenties. We beperken ons hier tot de achtergrond en bespreking. Geïnteresseerden die de volledige uitleg willen lezen, kunnen die opvragen… Patiënten dienen vooral te beseffen dat verder onderzoek dient te worden opgestart en dat toepassingen/behandelingen nog niet voor meteen zijn.
————————-
Journal of Translational Medicine Vol 19, #1, p 162 (april 2021)
Pathophysiology of skeletal muscle disturbances in Myalgic Encephalomyelitis/Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS)
Klaus J. Wirth (1), Carmen Scheibenbogen (2)
1 KOSA Pharma GmbH, Frankfurt am Main, Germany [Klaus Wirth ontwikkelde nieuwe modellen voor atrium-fibrillatie en cerebrale bloeddoorstroming. Bij het laatste onderzocht hij bijna alle vasoaktieve medicijnen.]
2 Institute of Medical Immunology, Charité – Universitätsmedizin Berlin, Corporate Member of Freie Universität Berlin, Humboldt-Universität zu Berlin, and Berlin Institute of Health, Berlin, Germany
Samenvatting
Chronische Vermoeidheid Syndroom of Myalgische Encefalomyelitis (M.E./CVS) is een dikwijls invaliderende ziekte met een enigmatische etiologie. Het vinden van auto-antilichamen tegen β2-adrenerge receptoren (β2AdR) zette ons aan tot het formuleren van de hypothese dat β2AdR-dysfunktie van cruciaal belang is in de pathofysiologie van M.E./CVS. Onze eerder gepubliceerde hypothese beschouwt M.E./CVS als een ziekte die wordt veroorzaakt door een dysfunktioneel autonoom zenuwstelsel (ANS): sympatische over-aktiviteit in aanwezigheid van vasculaire ontregeling door β2AdR dysfunktie veroorzaakt overheersing van vasoconstrictor-invloeden in het brein en de skeletspieren, wat in de laatste wordt tegengewerkt door de metabool gestimuleerde afgifte van endogene vasodilatoren (funktionele sympatholyse). Een enigmatische bio-energetische stoornis in skeletspieren draagt sterkt bij aan deze afgifte. De overmatige generatie van deze vasodilatoren met algetische eigenschappen en het overvloeien naar de systemische circulatie, kan een verklaring zijn voor de hypovolemie, suppressie van renine (paradox) en enigmatische symptomen. In de huidige hypothese zullen de mechanismen die ten gronde liggen aan de energetische stoornis in spieren verklaard worden en samengevoegd met de eerste hypothese. De belangrijkste informatie is dat β2AdR ook de Na+/K+-ATPase [natrium/kalium-pomp in celmembranen] in skeletspieren stimuleert. Gepaste spier-perfusie alsook de werking van het Na+/K+-ATPase bepaalt spier-vermoeibaarheid. We veronderstellen dat dysfunktie van de β2AdR ook leidt tot een ontoereikende stimulatie van de Na+/K+-ATPase wat natrium-overbelasting veroorzaakt die de transport-richting omkeert van de natrium-calcium uitwisselaar (NCX) en calcium importeert in plaats van exporteert zoals ook gekend is bij het ischemie/reperfusie [weefselschade veroorzaakt wanneer de bloed-toevoer wordt hersteld na een periode van zuurstof-gebrek] -paradigma. De daaruit voortvloeiende calcium-overbelasting tast de mitochondrieën, het cytoplasmatisch metabolisme en het endothelium [bedekkende cellen; het vasculair (van de bloedvaten) endothelium is van essentieel belang voor het behoud van de tonus, het neemt deel aan de regulering van de bloeddoorstroming in respons op verandering qua perfusie-behoeften in weefsels en organen] aan, wat de energetische situatie verder verslechtert (vicieuze cirkel) en post-exertionele malaise, inspanning-intolerantie en chronificatie verklaart. Gedaalde Na+/K+-ATPase aktiviteit is niet de enige oorzaak voor cellulaire natrium-belasting. In slechte energetische omstandigheden doet verhoogde protonen-produktie het intracellulair natrium stijgen via de natrium-proton-uitwisselaar subtype-1 (NHE1 [membraan-gebonden enzyme betrokken bij volume- & pH-regulering]), de belangrijkste voortstuwende kracht voor protonen in skeletspieren. Ten slotte is natrium-overbelasting te wijten aan verminderd transport van natrium naar buiten en versterkte cellulaire natrium-last. Van zodra deze stoornis op een ernstige manier zou zijn opgetreden, zou de drempel voor re-induktie sterk zijn, voornamelijk te wijten aan een ge-upreguleerde NHE1, zodat het zich kan herhalen bij lage inspanning, zelfs bij dag-dagelijkse akiviteiten; met het opnieuw induceren van mitochondriale, metabole en vasculaire dysfunktie en bestendiging van de ziekte tot gevolg.
Achtergrond
Chronische Vermoeidheid Syndroom of Myalgische Encefalomyelitis (M.E./CVS) […] wordt dikwijls getriggerd door verscheidene virale infekties (o.a. EBV, enterovirussen, influenza, dengue [knokkelkoorts] en andere). […] Het kardinaal symptoom is inspanning-intolerantie met post-exertionele malaise (PEM), een onevenredige verergering van symptomen na lichamelijke of mentale inspanning. […]
Tot op heden is de etiologie en de pathofysiologie van M.E./CVS nog niet opgelost maar er is overvloedig bewijsmateriaal voor autonome en vasculaire ontregeling [bv. Bond J et al. Effects of post-exertional malaise on markers of arterial stiffness in individuals with Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome. Int J Environ Res Public Health (2021) 18: 2366 /// Scherbakov N et al. Peripheral endothelial dysfunction in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome. ESC Heart Fail. (2020) 7: 1064-71]. Hypo-perfusie van de spieren en verstoorde cerebrale bloeddoorstroming na inspanning worden beschouwd als sleutel-mechanismen voor vermoeidheid, spierpijn, PEM en verstoorde cognitie [van Campen C et al. Reductions in cerebral blood flow can be provoked by sitting in severe Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome patients. Healthcare (2020) 8: 394 /// van Campen C et al. Cerebral blood flow is reduced in severe Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome patients during mild orthostatic stress testing: an exploratory study at 20 degrees of head-up tilt testing. Healthcare (2020) 8:169 /// van Campen C et al. Cerebral blood flow is reduced in ME/CFS during head-up tilt testing even in the absence of hypotension or tachycardia: a quantitative, controlled study using Doppler echography. Clin Neurophysiol Pract. (2020) 5: 50-8 /// van Campen C et al. Cognitive function declines following orthostatic stress in adults with Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS). Front Neurosci. (2020) 14: 688]. Verder is er bewijs voor auto-immuniteit, en er werden natuurlijke auto-antilichamen tegen ß2-adrenerge receptoren (ß2AdR) en M3-muscarinerge receptoren gevonden bij ongeveer een derde van de patiënten, en de werking van ß2AdR-antilichamen bleek verzwakt in een daaropvolgende studie [Bynke AP, Scheibenbogen C et al. Autoantibodies to beta-adrenergic and muscarinic cholinergic receptors in Myalgic Encephalomyelitis (ME) patients – a validation study in plasma and cerebrospinal fluid from two Swedish cohorts. Brain Behav Immun. Health (2020) 7: 100107 /// Hartwig J, Sotzny F et al. IgG stimulated β2 adrenergic receptor activation is attenuated in patients with ME/CFS. Brain Behav Immun. Health (2020) 3: 100047 /// Loebel M, Scheibenbogen C et al. Antibodies to beta adrenergic and muscarinic cholinergic receptors in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Brain Behav Immun. (2016) 52: 32-9]. Een studie toonde een correlatie tussen waarden voor ß2AdR-antilichamen en veranderingen in het brein-netwerk geassocieerd met pijn [Fujii H et al. Altered structural brain networks related to adrenergic/muscarinic receptor autoantibodies in Chronic Fatigue Syndrome. J Neuroimaging (2020) 30: 822-7]. Immuno-adsorptie die IgG verwijdert, resulteerde in een verbetering van de ziekte [Scheibenbogen C et al. Immunoadsorption to remove β2 adrenergic receptor antibodies in Chronic Fatigue Syndrome CFS/ME. PLoS One (2018) 13: e0193672] [pilootstudie bij kleine groep; replicatie?]. Deze antilichamen behoren tot een netwerk van natuurlijke antilichamen tegen adrenerge, cholinerge en andere GPCR-receptoren die ontregeld zijn bij verscheidene auto-immune ziekten. Deze bevindingen zetten ons aan dieper te kijken naar de mogelijkheid of dysfunktie van ß2AdR een belangrijke rol kan spelen in de pathofysiologie van M.E./CVS [zie referentie onze inleiding]. Om de argumentatie over ß2AdR-dysfunktie te versterken: M.E./CVS bij adolescenten bleek geassocieerd met polymorfismen van het ß2AdR-gen [Sommerfeldt L et al. Polymorphisms of adrenergic cardiovascular control genes are associated with adolescent Chronic Fatigue Syndrome. Acta Paediatr. (2011) 100: 293-8]. Mutaties in deze receptor tonen een cardiovasculair profiel bij gezonde volwassenen dat kan worden beschouwd als een asymptomatische vorm van de cardiovasculaire veranderingen die worden gevonden bij M.E./CVS. ß2AdR zijn bijzonder gevoelig voor desensitisatie door chronische sympathische stimulatie die evident is bij M.E./CVS [bv. Wyller VB et al. Altered neuroendocrine control and association to clinical symptoms in adolescent Chronic Fatigue Syndrome: a cross-sectional study. J Transl Med. (2016) 14: 121]. De geneigdheid voor desensitisatie geïnduceerd door agonisten is zelfs versterkt bij individuen met mutant ß2AdR. Er werd gerapporteerd dat M.E./CVS-patiënten lagere expressie van ß2AdR hadden [Light AR et al. Moderate exercise increases expression for sensory, adrenergic, and immune genes in chronic Chronic Fatigue Syndrome but not in normal subjects. J Pain (2009) 10: 1099-112]. Alles tesamen kunnen auto-antilichamen, mutaties en desensitisatie een dysfunktie van de ß2AdR veroorzaken en synergistisch werken met andere oorzaken van endotheliale dysfunktie (ED) [zie Scherbakov N et al. hierboven] geïnduceerd door virale infektie.
In een eerder artikel getiteld ‘A Unifying Hypothesis of the Pathophysiology of Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS): Recognitions from the finding of autoantibodies against ß2-adrenergic receptors’, bespraken we hoe ß2AdR-dysfunktie oorzakelijk betrokken kan zijn in de pathofysiologie van M.E./CVS [zie referentie onze inleiding]. Om deze hypothese kort samen te vatten: ß2AdR zijn belangrijke vasodilator-receptoren in het hart, brein en de skeletspieren, en komen tot expressie op endotheliale cellen om stikstofoxide af te geven, en op gladde spiercellen in de bloedvaten waar ze directe vasodilatie veroorzaken. M3-muscarinerge receptoren doen endotheliale cellen stikstofoxide afgeven. Dysfunktie van deze receptoren kan resulteren in ED die vasodilator-invloeden verstoort. Mentale en skeletspier-vermoeidheid – hoofdkenmerken van M.E./CVS – kunnen veroorzaakt worden door ED resulterend in rampzalige perfusie [bloedvoorziening]. Samen met deze vasculaire stoornis wordt bij M.E./CVS een unieke cardiovasculaire situatie gevonden die gekenmerkt wordt door hypovolemie [verlaagd bloedvolume], ‘pre-load’ [uitrekking van de myocard-spier vóór de contractie] falen , een klein hart, orthostatische intolerantie, posturale tachycardie (POTS), chronotropische incompetentie [zie ‘Chronotropische incompetentie bij M.E.(cvs)’] en, meest verrassend, een paradoxaal lage aktiviteit van het renine-angiotensine-aldosteron systeem [zie ‘Renine-aldosteron paradox bij patiënten met M.E. & orthostatische intolerantie’]. Talrijke hartslag-variabiliteit studies tonen een hoge sympathische (vasoconstrictor [samentrekking van de bloedvaten]) tonus en een lage vagale tonus [het parasympatisch zenuwstelsel beïnvloedt de tonische (in rust) hartslag via signalen van de 10° craniale zenuw, de nervus vagus]. Tesamen genomen lijken vasoconstrictor-invloeden verhoogd terwijl vasodilator-effekten duidelijk verstoord zijn door ß2AdR-dysfunktie en/of ED door andere bovenvermelde oorzaken.
Onze hypothese beschouwt M.E./CVS als een ziekte met een dysfunktioneel autonoom zenuwstelsel (ANS) ten gevolge sympathische over-aktiviteit in aanwezigheid van dysfunktionele ß2AdR en ED. De gecombineerde stoornis leidt tot een disruptie van de fysiologische interaktie tussen skeletspieren en het cardiovasculair systeem. Een hoge sympathische tonus in aanwezigheid van vasculaire dysfunktie kan leiden tot een overmatige vasoconstrictor-stimulus in de hersenen en skeletspieren, die in de laatste tegengesteld wordt gereguleerd door de metabool gestimuleerde generatie van endogene vasodilatoren in het fysiologisch proces van de funktionele sympatholyse [beschermend systeem om de bloeddoorstroming in spieren te optimaliseren zodat de perfusie beantwoordt aan de metabole vereisten]. Een nog enigmatische bio-energetische stoornis in skeletspieren [Rutherford G et al. Understanding muscle dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome. J Aging Res. (2016) 2016: 2497348] versterkt sterk de metabool gestimuleerde compenserende afgifte van endogene vasodilatoren in de spieren. Sommige van de afgegeven vasodilatoren, zoals bradykinine en prostaglandinen [mediatoren van inflammatoire en anafylactische reakties], hebben algetische, hyperalgetische en spasmogene werkingen, en veroorzaken microvasculaire lekkage en openen zelfs de bloed-hersen-barrière. Overmatige generatie van algetische vasodilatoren en het overstromen ervan naar de systemische circulatie kan een verklaring zijn voor het veroorzaken van de ongunstige cardiovasculaire situatie die hypovolemie, en ‘pre-load’ falen door microvasculaire lekkage, renale hyper-excretie [overvloedige uitscheiding door de nieren], en inhibitie van de renine-produktie (ten gevolge renale hyperemie [toename van de bloeddoorstroming] en tubulaire effekten [tubuli = nierbuisjes, onderdelen van de nefronen (filter-eenheden van de nieren)] geïnduceerd door deze vasodilatoren). De laatste vernietigen de fysiologische signalen voor renine-generatie, zodat renine laag blijft en het hervullen van de vasculatuur [het vaatstelsel] niet gebeurt en de hypovolemie-toestand aanhoudt. Dit verhoogt op z’n beurt de sympathische tonus die zelfs meer vasoconstrictie veroorzaakt, leidend tot een vicieuze cirkel. Het verschijnen van hyperalgetische en spasmogene vasodilatoren in de systemische circulatie kan veel van de enigmatische symptomen van M.E./CVS (inclusief pijn, hyperalgesie, intestinale klachten, griep-achtige symptomen, gevoelige lymfeknopen en andere) verklaren.
In dit tweede hypothese-artikel zullen de veronderstelde mechanismen die aan de basis liggen van de energetische stoornis in skeletspieren bij M.E./CVS worden besproken. Verscheidene studies leveren bewijsmateriaal voor verstoorde spier-funktie en -metabolisme bij M.E./CVS. Patiënten met M.E./CVS presteren slechter dan controles bij gecontroleerde herhaalde inspanning [Vermeulen RC et al. Patients with Chronic Fatigue Syndrome performed worse than controls in a controlled repeated exercise study despite a normal oxidative phosphorylation capacity. J Transl Med. (2010) 8: 93]. Gecultiveerde menselijke skeletspier-cellen van M.E./CVS-patiënten vertonen verstoorde glucose-opname en ATP-waarden [Brown AE, Newton JL et al. Pharmacological activation of AMPK and glucose uptake in cultured human skeletal muscle cells from patients with ME/CFS. Biosci Rep. (2018) 38: BSR20180242]. Er werd skeletspier-acidose of ontregeling van protonen gevonden bij M.E./CVS-patiënten tijdens of na inspanning [bv. Chaudhuri A, Behan PO. In vivo magnetic resonance spectroscopy in Chronic Fatigue Syndrome. Prostaglandins Leukot Essent Fatty Acids (2004) 71: 181-3 /// Tomas C, Newton J. Metabolic abnormalities in Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis: a mini-review. Biochem Soc Trans. (2018) 46: 547-53 /// Lengert N, Drossel B. In silico analysis of exercise intolerance in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome. Biophys Chem. (2015) 202: 21-31]. Er werd een verminderde zuurstof-bevoorrading van de spieren na inspanning getoond in meerdere studies met M.E./CVS-patiënten [bv. Keller BA et al. Inability of Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome patients to reproduce VO2peak indicates functional impairment. J Transl Med. (2014) 12: 104]. Overéénkomstig hiermee duiden metabole veranderingen bij M.E./CVS op hypoxie [gebrek aan zuurstof in de weefsels] en ischemie [Germain A et al. Metabolic profiling of a Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome discovery cohort reveals disturbances in fatty acid and lipid metabolism. Mol Biosyst. (2017) 13: 371-9].
Terwijl we in het eerder hypothese-artikel focusten op de rol van ß2AdR als belangrijke vasodilatoren in het brein en de skeletspieren, en op hun rol in het hart (positieve chronotropische [m.b.t. de hartslag] en inotropische [m.b.t. de contractiekracht van spieren] effekten), richten we ons in dit artikel op de potentiële pathomechanistische rol van de ß2AdR als een belangrijke stimulator van Na+/K+-ATPase in skeletspieren. Gepaste musculaire perfusie alsook funktie van de Na+/K+-ATPase aktiviteit bepalen spier-vermoeibaarheid. Experimenteel is de funktie van Na+/K+-ATPase sterk verbonden met herstel van spierkracht. We veronderstellen dat dysfunktie van de ß2AdR in aanwezigheid van een hoge sympathische tonus niet enkel leidt tot verstoorde spier-perfusie maar ook tot een ontoereikende stimulatie van de Na+/K+-ATPase en dat dit ingewikkelde ionen-verstoringen in de spieren met zich meebrengt, die bijzonderlijk de mitochondrieën aantasten, om de energetische situatie verder te verslechteren, en inspanning-intolerantie en post-exertionele malaise veroorzaken (PEM).
Verstoringen van ionen in skeletspieren bij M.E./CVS als voornaamste mechanisme voor PEM en inspanning-intolerantie
Fysiologische regulering van intracellulaire ionen-homeostase in spiercellen
[natrium – natrium-proton uitwisselaar subtype1 (NHE1) – Na+/K+-ATPase]
Verstoringen van intracellulaire ionen bij M.E./CVS
[Argumentatie omtrent hoe ionen-veranderingen in spiercellen bij M.E.(cvs) bij herhaalde inspanning kunnen resulteren in calcium-overbelasting die mitochondriale dysfunktie, musculaire insuline-resistentie en vasculaire (endotheliale) dysfunktie kan veroorzaken.]. We proberen te ontdekken hoe natrium-overbelasting kan optreden bij M.E./CVS die dan een calcium-overbelasting als beschadigend mechanisme met zich meebrengt.
Wat zijn de mechanismen die natrium-last kunnen veroorzaken bij M.E./CVS?
[…] Onder omstandigheden waar de ATP-produktie ontoereikend is, zou het kunnen dat Na+/K+-ATPase niet in staat is natrium in voldoende hoeveelheden te verwijderen, en intracellulair natrium zou zich daarom kunnen opstapelen. […] We veronderstellen dat de funktie van Na+/K+-ATPase ernstig verstoord is bij M.E./CVS, niet enkel door de dysfunktionele ß2AdR maar ook door lage ATP-aanmaak, insuline-resistentie en verlaagde cGRP [calcitonine-gen gerelateerd peptide; krachtige vasodilator, heeft ook een funktie bij nociceptie – zie bespreking] -produktie. [omstandige uitleg]
[…] De respons van PBMCs van ME/CFS-patiënten op een hyperosmotische stressor (hoog extracellulair natrium) in een test met impedantie [wisselstroom-weerstand] -meting was dramatisch verschillend van deze bij controles en dit werd gezien als een potentiële diagnostische merker [Esfandyarpour R, Davis RW et al. A nanoelectronics-blood-based diagnostic biomarker for Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome (ME/CFS). Proc Natl Acad Sci USA (2019) 116: 10250-7]. […]
[…]
Verstoringen van intracellulair kalium
Verminderde aktiviteit van Na+/K+-ATPase zou de kalium-homeostase kunnen aantasten […] Er is bij M.E./CVS bewijs voor verminderde kalium-stroom in spieren bij inspanning […] [Jammes Y et al. Altered muscle membrane potential and redox status differentiates two subgroups of patients with Chronic Fatigue Syndrome. J Transl Med. (2020) 18: 173]. Reaktieve zuurstof-soorten zouden Na+/K+-ATPase kunnen inhiberen. […] Wij vonden ook dat een lagere kalium-concentratie in het serum correleerde met ernstiger vermoeidheid en orthostatische dysfunktie bij M.E./CVS (niet gepubliceerd).
[…]
Verstoring van het spier-metabolisme door calcium-overbelasting
[mitochondriale dysfunktie – insuline-resistentie]
Vasculaire (endotheliale) dysfunktie geïnduceerd door calcium-overbelasting
[reaktieve zuurstof-soorten]
Mogelijk scenario voor gewijzigde ionen-homeostase in rust op mitochondriale funktie
[zeer uitgebreide/complexe uitleg omtrent de rol van de natrium-calcium uitwisselaar NCX]
We veronderstellen dat calcium-overbelasting het voornaamste mechanisme voor PEM, inspanning-intolerantie en ernstige terugvallen is. […]
Energie-verspilling in skeletspieren door over-stimulatie van thermogenese?
[omstandige uitleg over theromregulering/ hyperthermie – prostaglandinen & bradykinine]
Bespreking
In ons eerste hypothese-artikel identificeerden we hoge sympathische tonus (stress), hypovolemie (‘pre-load’ falen), endotheliale of vasculaire dysfunktie waarvoor ß2AdR-dysfunktie de belangrijkste oorzaak kan zijn, en een nog raadselachtige energetische stoornis in skeletspieren, als cruciale factoren in de pathofysiologie [zie referentie onze inleiding]. Hypo-perfusie in skeletspieren leidt tot de afgifte en overvloeien van metabool geaktiveerde (hyper)algetische vasodilatoren, als een compenserende respons die sterk wordt aangemoedigd door een slechte metabole situatie. Het verschijnen van deze overmatig geproduceerde vasodilatoren met algetische eigenschappen voor de circulatie kan een verklaring zijn voor hypovolemie, de renine-paradox [zie ‘Renine-aldosteron paradox bij patiënten met M.E. & orthostatische intolerantie’] en veel symptomen van M.E./CVS. In het huidig hypothese-artikel, probeerden we de oorzaken van de energetische stoornis in skeletspieren te verklaren, waarvan we veronderstellen dat ze de afgifte van algetische vasodilatoren sterk begunstigt en de belangrijkste oorzaak is van inspanning-intolerantie. Een hogere metabole aanmaak van protonen omwille van de metabole stoornis leidt tot cellulaire natrium-belasting door NHE1 [natrium-proton-uitwisselaar subtype-1] in het proces van protonen-voortstuwing, terwijl de capaciteit van Na+/K+-ATPase om natrium te verwijderen verminderd is om meerdere redenen. Daaronder kan ß2AdR-dysfunktie de belangrijkste zijn. Ontoereikende Na+/K+-ATPase aktiviteit leidt tot een stijging van intracellulair natrium en intracellulaire hypokalemie [verlaagde kalium-concentratie in het bloed]. Bij een hoge intracellulaire natrium-concentratie kan de NCX [natrium-calcium-uitwisselaar; membraan-proteïne dat calcium uit de cel verwijdert] van het sarcolemma [celmembraan van een dwarsgestreepte spiervezel] z’n transport-richting veranderen naar de omgekeerde modus (importeren van calcium in plaats van het te exporteren) wat kan leiden tot calcium-overbelasting. De schade die hieruit resulteert, kan het metabolisme – bijzonderlijk in de mitochondrieën van skeletspieren – aantasten, met lokale endotheliale dysfunktie en insuline-resistentie tot gevolg. De funktionele schade geïnduceerd door calcium-overbelasting veroorzaakt de slechte energetische situatie alsook endotheliale dysfunktie in skeletspieren. Het feit dat de intracellulaire natrium-concentratie dicht bij de drempel ligt voor de aktivatie van de omgekeerde modus van de NCX in skeletspieren, of anderzijds een zeer snelle stijging van natrium tijdens zelfs matige inspanning, zorgt er voor dat deze drempel snel wordt overschreden tijdens inspanning bij M.E./CVS. Zoal eerder uitgelegd hierboven kan de combinatie van stress met stimulatie van skeletspier-thermogenese een pathofysiologisch equivalent zijn in spieren voor lage of matige fysieke inspanning.
Spontaan herstel blijft zeldzaam bij M.E./CVS-patiënten, ongeacht ziekte-ernst, omdat de patient gevangen zit in een zelf-stabiliserend netwerk van deze vicieuze cirkels of ontregelingen. Een mechanische analogie voor deze wisselwerking is een versnellingsbak waarin het bewegen van één enkel tandwiel het ganse versnellingsmechanisme in beweging brengt. Op basis van deze hypothesen proberen we de pathomechanismen en de sequentie van gebeurtenissen te verklaren waarbij we differentiëren tussen precipiterende en bestendigende mechanismen, en risico-factoren.
Preciperende mechanismen
Infekties
De etiologie van post-infektueuze vermoeidheid-syndromen is tot op heden niet opgelost. Afgezien van het mogelijks induceren van auto-immuniteit, zouden infekties hypovolemie kunnen initiëren via koorts of diarree, of een toestand van vasculaire lekkage induceren die een potentieel hoge sympathische tonus (stress) doet ontstaan, endotheliale schade veroorzaken, en dysfunktie en cardiovasculaire & respiratoire stress. Het laatste verhoogt ook de sympathische tonus via stimulatie van perifere chemoreceptoren. Virale infekties kunnen de spieren aantasten, bijzonderlijk hun endothelium of bloedvaten, waardoor endotheliale dysfunktie wordt veroorzaakt die de omstandigheden creëert voor sympathische vasoconstrictie. Covid-19 is een voorbeeld van een ernstige virale infektie die M.E./CVS triggert. Er lijkt bij covid-19 infekties te zijn voldaan aan ten minste twee vereisten die hier worden gepostuleerd: het endothelium lijkt sterkt aangetast waardoor een aantal cardiovasculaire complicaties ontstaan, en hypoxie [gebrek aan zuurstof] veroorzaakt respiratoire hypoxische stress. Hieronder wordt een derde potentieel mechanisme geschetst.
Niet‑infektueuze mechanismen
Een deel van de M.E./CVS-patiënten zonder voorgeschiedenis van ernstige virale infektie ervaart de aanvang van M.E./CVS in nauw tijd-verband met overmatige inspanning. Dit is het meest waarschijnlijk ongerelateerd met mechanismen van infektie of auto-immuniteit en daarom van groot pathofysiologisch belang. Overmatige inspanning kan leiden tot hypovolemie en een hoge sympathisch tonus. Uitputtende inspanning zou mitochondriale stoornissen in skeletspieren kunnen bevorderen [Ostojic SM. Exercise-induced mitochondrial dysfunction: a myth or reality? Clin Sci. (2016) 130: 1407-16]. Overbelasting kan dezelfde verstoringen induceren (zoals hierboven uitgelegd) bij gevoelige anderzijds gezonde individuen: bijzonderlijk calcium-overbelasting in skeletspieren met mitochondriale, metabole en vasculaire (endotheliale) dysfunktie, hoewel de drempel voor de (eerste) inductie van deze soort beschadiging zeer hoog zou moeten zijn in gezonde toestand. Daarom kunnen M.E./CVS-patiënten met overmatige inspanning als waarschijnlijke oorzaak een ongekende aanleg voor dergelijke stoornis hebben. Van zodra deze schade op een ernstige manier zou zijn opgetreden, zou de drempel opdat het weer zou voorkomen zeer sterk verlaagd zijn bij aanwezigheid van een hoge sympathische tonus, hypovolemie en dysfunktionele ß2AdR; zodat het zich kan herhalen bij veel lagere niveaus qua inspanning, zelfs tijdens aktiviteiten van het dagelijks leven, met een steeds weer her-induceren van mitochondriale, metabole en vasculaire dysfunktie zodat de ziekte wordt bestendigd. Upregulering van de NHE1 zou het potentieel voor herhaalde natrium- en calcium overbelasting verhogen.
In ons eerste hypothese-artikel [zie referentie onze inleiding] dachten we na over de frequente associatie van OI, POTS & M.E./CVS en poneerden we dat de oorzakelijkheid bidirectioneel zou kunnen zijn. M.E./CVS kan orthostatische dysfunktie verzwaren door het veroorzaken van hypovolemie en ‘pre-load’ falen. Anderzijds geloven we dat een primaire ernstige orthostatische dysfunktie M.E./CVS zou kunnen initiëren via orthostatische stress, leidend tot overmatige vasoconstrictie en desensitisatie van ß-adrenerge receptoren, bijzonderlijk van de ß2AdR die aanleiding geeft tot de hypothetische pathofysiologische veranderingen in skeletspieren (zoals hierboven uitgelegd). Ondertussen werd de inschatting van de rol van orthostatische dysfunktie wellicht versterkt door meerdere publicaties die tonen dat orthostatische dysfunktie bij M.E./CVS zelfs aanwezig is in zit-positie zodat het kan worden beschouwd als de basis en permanente stressor bij bijna alle menselijke aktiviteiten in wakkere toestand [zie van Campen et al. hierboven]. Orthostatische vasculaire regulering en vasculaire adaptatie aan inspanning vereist een zeer hoog niveau qua gecoördineerde fysiologische regulering. Er lijken veel stoornissen mogelijk die leiden tot orthostatische dysfunktie met als gevolg het doen stijgen van sympathische (vasoconstrictor) tonus en desensitiseren van ß-adrenerge receptoren (wat verondersteld de skeletspier-bloeddoorstroming te verslechteren en waarvan werd getoond dat het de cerebrale bloeddoorstroming doet dalen).
De mogelijkheid van auto-antilichamen tegen andere strukturen betrokken bij vasculaire of volume-regulering dient te worden overwogen, bijzonderlijk in het geval van een post-infektueuze aanvang van de ziekte.
Bestendigende mechanismen
De door infektie geïnduceerde primaire oorzaken van hypovolemie en endotheliale dysfunktie kunnen wel verdwijnen maar eens dat een toestand van musculaire energetische en vasculaire dysfunktie werd geïnitieerd, zou de drempel voor een herhaalde calcium-overbelasting zeer laag zijn en kunnen optreden bij aktiviteiten van het dagelijks leven, om zo een toestand van metabole verstoring en endotheliale of vasculaire toestand te doen aanhouden.
Overmatige afgifte en het overstromen van hyperalgetische vasodilatoren, zoals bradykinine, die worden gegenereerd bij funktionele sympatholyse in de aangetaste spieren, ten gevolge dysfunktionele ß2AdR-receptoren in aanwezigheid van een hoge sympathische tonus en bevorderd door een slechte energetische situatie, zouden een toestand van hypovolemie kunnen doen aanhouden (uitgelegd in ons eerste hypothese-artikel [zie referentie onze inleiding]). Orthostatische stress lijkt belangrijker dan tot hier toe werd verondersteld: bij ernstige ziekte is het reeds aanwezig in een zittende positie. Thermogenese in skeletspieren kan gestimuleerd zijn door PGE2 [prostaglandine-E2] en catecholaminen [catecholaminen zoals norepinefrine & epinefrine signaliseren via de α2-adrenerge receptor in het centraal en perifeer zenuwstelsel] zodat een verspilling van energie in skeletspieren wordt veroorzaakt met een verdere verslechtering van de precaire energetische situatie. Energie-depletie kan leiden tot hypothermie met koude-stress tot gevolg die verder de thermogenese stimuleert en aanleiding geeft tot een vicieuze cyclus waarbij energie-verlies nog wordt versterkt.
Musculaire insuline-resistentie en degeneratie van niet-gemyeliniseerde vezels [Oaklander AL, Nolano M. Scientific advances in and clinical approaches to small-fibre polyneuropathy: a review. JAMA Neurol. (2019) 76: 1240; zie ook ‘Eerste studie die ‘small-fibre’ neuropathie vaststelt bij M.E.(cvs)’] kan bijdragen tot verminderde Na+/K+-ATPase-aktiviteit omdat insuline en cGRP, afgegeven door deze zenuwen, Na+/K+-ATPase stimuleren. Een chronisch hoge sympathische tonus kan leiden tot vasculaire hypertrofie [verdikking van de vaatwanden], die de sympathische vasoconstrictie in skeletspieren versterkt, wat metabool gestimuleerde afgifte van algetische vasodilatoren begunstigt.
Meerdere niet-coderende RNAs gericht op vasculaire en musculaire funktie bleken ontregeld bij M.E./CVS, wat een belangrijke rol in hun regulering suggereert [Yang CA, Scheibenbogen C et al. The expression signature of very long non-coding RNA in Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome. J Transl Med. (2018) 16: 231]. Een studie toonde dat verschillende miRNA-signaturen in respons op PEM-inductie de klassificatie toelaten van M.E./CVS-patiënten in vier ‘clusters’ geassocieerd met symptoom-ernst [Nepotchatykh E et al. Profile of circulating microRNAs in Myalgic Encephalomyelitis and their relation to symptom severity, and disease pathophysiology. Sci Rep. (2020) 10: 19620].
Potentieel risico of voorbestemmende factoren
Een onevenwicht tussen het RAAS [renine-angiotensine-aldosteron systeem; zie hierboven], dat aanvulling van het volume veroorzaakt, en z’n fysiologisch antagonistisch systeem, het kallikreine-kinine systeem (KKS [hormonaal systeem dat een rol speelt bij inflammatie, bloeddruk-regeling, coagulatie en pijn]), dat volume-verlies door natrium- en water-excretie bevordert, zou M.E./CVS kunnen aanwakkeren. Bij cardiovasculaire ziekten, bijzonderlijk hypertensie, is er een tendens tot een overheersing van het RAAS boven het KKS en voor hypervolemie als een factor die hypertensie veroorzaakt. Het dient te wordt onderzocht of het tegengestelde waar is bij M.E./CVS; namelijk een overheersing van het KKS boven het RAAS, die hypovolemie begunstigt. Bij covid-19 zou dit geval kunnen zijn. Er is bewijs dat de RAAS-aktiviteit verzwakt is door de hoge expressie van ACE2 [angiotensine-converterend enzyme 2], terwijl de aktiviteit van het KKS verhoogd is door een stijging van de sensitiviteit van de bradykinine-receptor voor bradykinine. Alles tesamen lijken minstens de drie hier, en in ons eerder artikel, gepostuleerde mechanismen te zijn voldaan om het risico op het ontwikkelen van M.E./CVS na covid-19 te verklaren, inclusief endotheliale aantasting, stress (respiratoire & cardiovasculaire) en een potentieel onevenwicht tussen RAAS & KKS.
Degeneratie van niet-gemyeliniseerde vezels zou niet enkel een bestendigende factor kunnen zijn die voorkomt ten gevolge M.E./CVS maar ook voordien als een risico-factor aanwezig kunnen zijn, en bijdragen tot verminderde Na+/K+-ATPase- en vasodilator-aktiviteit via een deficiet qua cGRP [zie Oaklander AL hierboven].
Ehlers-Danlos syndroom [erfelijke aandoening waarbij de bindweefsels ongewoon rekbaar zijn], wat ook de grote bloedvaten kan aantasten, is een gekende risico-factor voor M.E./CVS die niet wordt begrepen. Eén van de meerdere factoren kan het onvermogen zijn om uitgezette grote bloedvaten samen te trekken, wat de mogelijkheid kan beperken om het circulerend bloedvolume te vergroten bij hypovolemie. Pijn en chronische stress kunnen betrokken zijn. Craniocervicale instabiliteit [schedel – halswervels] kan irritatie veroorzaken van carotis-lichaam chemoreceptoren [kleine groepjes receptoren in de halsslagader; ‘voelen’ pO2, pCO2 & pH in de arteriën], leidend tot een sterke sympathische stimulatie zoals we eerder hypothiseerden.
Als we alle potentiële voorbestemmende factoren in overweging nemen, denken we dat in aanwezigheid van een hoge sympathische tonus de dysfunktie van de ß2AdR een essentiële rol kan spelen (conditio sine qua non) in de etiologie van M.E./CVS, hoewel secundaire en eerder complexe mechanismen moeten meespelen en interageren, bijzonderlijk in de chronificatie van de ziekte. Dysfunktie van de ß2AdR door auto-antilichamen, mutaties en desensitisatie door chronische stress zou vasculaire dysfunktie bevorderen en ontoereikende stimulatie van Na+/K+-ATPase veroorzaken, minstens als een risico-factor samen met precipiterende factoren. Er kunnen een aantal verschillende, nog ongekende voorbestemdheden zijn.
Vooruitzicht
Volgens onze hypothese kunnen dysfunkties van ß2AdR of post-receptor mechanismen, van NHE1, Na+/K+-ATPase, NCX, het RAAS en het KKS causaal betrokken zijn bij M.E./CVS; en dienen daarom verder te worden onderzocht. Dit concept biedt mogelijke nieuwe strategieën voor de behandeling van deze invaliderende ziekte.