Professor Jo Nijs en zijn team zijn nog steeds op zoek naar middelen om de pijn (bij inspanning) (zie bv. ‘Pijn tast beweging-output aan’) bij M.E.(cvs)-patiënten hanteerbaar te maken (om inspanning te vergemakkelijken). Paracetamol (acetaminophen, in de V.S.) blijkt op het eerste zicht niet het verhoopte middel daartoe. Uit een kleine studie (19 patiënten die voldeden aan de criteria voor CVS en fibromyalgie) werd besloten dat “CVS/FM-patiënten meer abormaliteiten vertonen qua centrale pijn verwerking dan patiënten met Reumatoïde Arthtritis” en dat “acetaminophen slechts een beperkt positief effekt op centrale pijn inhibitie” heeft. (Does Acetaminophen Activate Endogenous Pain Inhibition in Chronic Fatigue Syndrome/Fibromyalgia and Rheumatoid Arthritis? A Double-Blind Randomized Controlled Cross-over Trial. Pain Physician (2013) 16: E61-70).

Anderen stelden omega-3 vetzuren voor als een veilige anti-inflammatoire behandeling voor neuropathische pijn (Ko GD, Arseneau L, Nowacki N, Mrkoboda S. Omega-3 fatty acids and neuropathic pain. Pract Pain Manage (2008) 8: 21-31). Deze studie betreft een zeer kleine studie: 5 patiënten met neuropathische pijn (geen CVS; één met fibromyalgie) kregen oraal hoge dosissen omega-3 vis-olie (2.400-7.200 mg EPA & DHA per dag). Er werd een klinisch significante reductie van de pijn gevonden. Het is evident dat gerandomiseerd onderzoek bij grotere groepen vereist is om verdere conclusies te trekken.

Onderstaand artikel geeft aan dat er genoeg redenen zijn om verder na te gaan of onverzadigde vetzuren (neuropathische) pijn bij M.E.(cvs) kan verhelpen…

————————-

Biol Pharm Bull. 2011; 34(8): 1174-8

Unsaturated fatty acids and pain

Tokuyama S, Nakamoto K

Department of Clinical Pharmacy, School of Pharmaceutical Sciences, Kobe Gakuin University, Japan

Samenvatting

Vetzuren, die essentiële nutriënten zijn voor mensen, zijn een belangrijke bron van energie en een essentiële component van cel-membranen. Ze funktioneren ook als siganal-transductie molekulen bij een brede waaier aan biologische fenomenen. Een stijgend aantal fysiologische en farmacologische rapporten over vetzuren hebben het begrip over het verband tussen vetzuren en bepaalde ziekten verbeterd. Het is ook duidelijk geworden dat funktionele eigenschappen van vetzuren worden gemoduleerd door factoren zoals de hoeveelheid ingenomen vetzuren en hun verdeling over de organen. De funktionele relatie tussen poly-onverzadigde vetzuren en pijn werd in veel studies bekeken. Zowel fundamentele als klinische studies hebben aangetoond dat de inname via de voeding van n-3 poly-onverzadigde vetzuren resulteert in een reductie van de pijn geassocieerd met Reumatoïde Arthritis, dysmenorree [pijn en/of krampen tijdens de menstruatie], inflammatoire darm ziekte en neuropathie. Daarnaast zijn de waarden van n-6 poly-onverzadigde vetzuren hoog bij patiënten met chronische pijn. Deze resultaten wijzen er op dat poly-onverzadigde vetzuren een vitale rol spelen bij pijn-regulering. In dit overzicht, vatten we een aantal fundamentele en klinische studies samen over poly-onverzadigde vetzuren en hun verband met pijn.

1. INLEIDING

Vetzuren zijn een essentiële voedingstof voor mensen en zijn betrokken bij vele biologische funkties. Bijvoorbeeld: lipiden zijn een belangrijke energie-bron, en fosfolipiden en cholesterolen afgeleid van vetzuren zijn strukturele componenten van cel-membranen. Daarnaast spelen vetzuur-metabolieten, zoals prostaglandinen, thromboxanen en leukotriënen, cruciale rollen als bio-aktieve lipofiele signalisering-molekulen.

Vetzuren worden geklassificeerd als verzadigde vetzuren (geen dubbele bindingen) of onverzadigde vetzuren (dubbele of drievoudige bindingen). Op basis van het aantal aanwezige dubbele bindingen, worden onverzadigde vetzuren verder onderverdeeld in mono-onverzadigde vetzuren (met slechts één dubbele binding) en poly-onverzadigde vetzuren (PUFAs; met 2 of meer dubbele bindingen). PUFAs worder verder als volgt gegroepeerd: de n-3 serie (de eerste dubbele binding tussen het derde en vierde koolstof-atoom van de keten) vetzuren – vertegenwoordigd door α-linolzuur (C18:3), eicosapenteen-zuur (EPA, C20:5) en docosahexeen-zuur (DHA, C22:6); en de n-6 serie (de eerste dubbele binding tussen het zesde en zevende koolstof-atoom van de keten) vetzuren – vertegenwoordigd door linoleenzuur (C18:2), γ-linoleenzuur (C18:3), dihomo-γ-linoleenzuur (C20:3) en arachidonzuur (C20:4).

Verzadigde en mono-onverzadigde vetzuren worden gebruikt als energie-substraten, terwijl PUFAs voorlopers zijn voor fosfolipiden en prostaglandinen. Voeding-tekorten qua linolzuur en α-linoleenzuur veroorzaken een reeks gezondheid-problemen (o.a. huid-aandoeningen, infertiliteit en verlaagde immuniteit. Gekende fysiologische funkties van n-3 PUFAs zijn: anti-oxidatie, anti-inflammatie, en cardiovasculaire en neuronale bescherming. Bovendien werden in klinische studies therapeutische effekten van n-3 PUFAs gevonden tegen het risico op cardiovasculaire voorvallen, ADHD, Alzheimer’s, depressie en verscheidene andere degeneratieve neurologische aandoeningen. Het is dus duidelijk geworden dat n-3 PUFAs betrokken zijn bij meerdere fysiologische funkties.

Een aantal fysiologische en farmacologische studies gaven aan dat de fysiologische funkties van n-3 PUFAs worden beïnvloed door de ingenomen hoeveelheid en de daaropvolgende cellulaire distributie van de individuele vetzuren. Eén van de diverse funkties van vetzuren, in het bijzonder onverzadigde vetzuren, bleek de regulering van pijn. Conventioneel worden non-opioïde analgetica zoals non-steroïdale anti-inflammatoire medicijnen [NSAIDs], opioïde analgetica (zoals morfine) en supplementaire analgetica gebruikt om pijn te verlichten. Sommige patiënten ontwikkelen echter medicijn-resistentie en daarom zijn nieuwe analgetica en/of supplementaire analgetica nodig. In dit overzicht focussen we op het verband tussen onverzadigde vetzuren en pijn.

2. VETTEN UIT DE VOEDING EN PIJN

Vetten uit de voeding worden verteerd en geabsorbeerd in de dikke darm en komen in de bloed-circulatie als vetzuren. De vetzuren worden dan opgeslagen in vetweefsel als triglyceriden, gebruikt in de lever en skelet-spieren, en oxidatief afgebroken. Studies in dieren toonden dat vetzuren acute en chronische nociceptieve responsen moduleren. Bij muizen met een partieel letsel aan de sciaticus [zenuw van de onder-rug naar de onderste ledematen], onderdrukten vetzuren uit de voeding (bv. uit maïs-olie en soja-olie) ook mechanische allodynie en hitte-hyperalgesie. Er wordt gedacht dat dergelijke mechanismen interakties tussen voeding-lipiden en proteïnen omvatten. Wanneer de samenstelling van de voeding qua linolzuur, een n-6 PUFA, en α-linoleen-zuur, een n-3 PUFA werd veranderd, vertoonde een groep met een dieet dat grote hoeveelheden α-linoleen-zuur bevatte verminderde hitte-hyperalgesie vergeleken met een groep die een grote hoeveelheid linolzuur kreeg. Dit suggereert een nauw verband tussen n-3 PUFAs en pijn-controle.

3. n-3 PUFAs EN PIJN

n-3 PUFAs zijn overvloedig aanwezig in vis-olie. Ze werken als een essentieel vetzuur bij verscheidene fysiologische reakties en spelen vitale rollen bij homeostase. Een mogelijke betrokkenheid van n-3 PUFAs bij pijn-controle trok aanzienlijke aandacht omdat talrijke studies een regulerende rol van n-3 PUFAs hebben gerapporteerd tegen inflammatoire pijn geassocieerd met Reumatoïde Arthritis, dysmenorree en inflammatoire darm-ziekte. n-3 PUFAs onderdrukken de aanmaak van inflammatoire cytokinen en eicosanoïden [bepaalde groep hormonen die zijn afgeleid van essentiële vetzuren; omvat prostaglandinen, leukotriënen, tromboxanen e.a.; bepalen het ontstaan en in stand houden van ontstekingen en de daarmee gepaard gaande pijn], en er wordt geloofd dat dergelijke anti-inflammatoire werking van PUFAs resulteert in pijn-suppressie. Bovendien blokkeert de inname van n-3 PUFA de aktiviteit van mitogen-geaktiveerd proteïne-kinase [MAP-kinase reageert op extracellulaire stimuli (mitogenen) en reguleert verscheidene cellulaire aktiviteiten, zoals gen-expressie, celdeling, differentiatie en cel-overleving/apoptose.], dat betrokken is bij de modulatie van centrale sensitisatie geïnduceerd door inflammatoire en neuropathische pijn, wat een ander potentieel mechanisme suggereert om pijn-transmissie te inhiberen. Interessant is dat de inname van α-linoleen-zuur, één van de n-3 PUFAs, de produktie van lysofosfatide-zuur [LPA; signaal-molekule die cel-groei, cel-beweging en cel-overleving stimuleert], een factor die sterk gerelateerd is met de ontwikkeling van neuropathische pijn, bleek te onderdrukken.

Docosahexaeen-zuur (DHA), één van de n-3 PUFAs, heeft een 22-koolstoffen keten met 6 dubbele bindingen. Bij mensen wordt DHA noch gesynthetiseerd, noch omgezet uit andere n-3 of n-6 vetzuren, en daarom weerspiegelt de hoeveelheid DHA in het menselijk lichaam de hoeveelheid die uit voeding-bronnen zoals vis-olie wordt gehaald. Een groot aandeel van de DHA bestaat als membraan-fosfolipiden, in het bijzonder fosfatidylethanolamine en fosfatidylserine, in de corticale synaptische membranen, retina [oog-netvlies] en neuronen van het centraal zenuwstelsel. DHA wordt ook gevonden in het hart, alsook in sperma en moedermelk.

We hebben de mogelijke betrokkenheid van DHA bij pijn-controle voorgesteld omwille van zijn dosis-afhankelijke anti-nociceptieve effekten die worden geobserveerd bij verscheidene pijn-testen [bij muizen] en zijn kalmerend effekt op neuropathishe pijn. De fysiologische en farmacologische funkties van DHA die ons voorstel ondersteunen, omvatten: 1) een anti-inflammatoir effekt [bij mensen] via de onderdrukking van de arachidonzuur-cascade [voorloper van prostaglandinen (mediatoren van inflammatoire en anafylactische reakties: COX-2 katalyseert de omzetting van arachidonzuur naar prostaglandinen], 2) inhibitie van natrium-kanalen [bij ratten], 3) agonistische werking op ‘transient receptor potential vanilloid 1’ (TRPV1) [een ionkanaal dat tot expressie komt in nociceptieve neuronen; zie o.a.‘Spier-metaboreceptoren’ & ‘Matige Inspanning verhoogt Expressie van Sensorische, Adrenerge en Immuun Genen bij CVS’] die nauw verwant is met de aanvang van  inflammatie [bij kikkers] en 4) inhibitie van calcium-kanalen [bij muizen]. Verder hebben we toegelicht dat één van de werkingen die bijdragen tot de anti-nociceptieve mechanismen van DHA niet direct op de opioïd-receptor wordt uitgeoefend  maar indirect via de afgifte van een endogeen opioïd peptide β-endorfine [ratten].

De G-proteïne-gekoppelde receptor (GPCR) ‘deorphanizing’ strategie [research om de onbekende liganden van deze receptoren te vinden] heeft op een succesvolle manier meerdere receptoren voor vrije vetzuren (FFAs) geïdentificeerd. Interessant is dat, onder deze receptoren, de G-proteïne receptor (GPR) 40 en GPR120 worden geaktiveerd door lange-keten FFAs zoals EPA en DHA. GPR40, die preferentieel tot expressie komt in pancreatische β-cellen, medieert insuline-secretie en GPR120, die overvloedig tot expressie komt in de darm, bevordert insuline-secretie, en de afgifte van glucagon-achtig peptide-1 [GLP-1] en cholecystokinine [CCK; hormoon en neurotransmitter - er wordt vermoed dat het een rol speelt bij het optreden van tolerantie bij het gebruik van opiaten]. Zo zouden deze receptoren kunnen bijdragen tot het reguleren van de afgifte van opioïde peptiden zoals β-endorfine. We hebben aangetoond dat intra-cerebroventriculaire injektie van GW9508, een GPR40- en GPR120-selektieve agonist, significant anti-nociceptieve effekten heeft in de formaline-test [model voor acute pijn] bij muizen (net-gepubliceerde gegevens). De precieze molekulaire funktie van GPR40 en GPR120 in het brein van muizen is echter nog onduidelijk. Verdere studies naar de relatie tussen pijn en GPR40 of/en GPR120 zijn van groot belang.

Wat betreft klinische studies naar n-3 PUFAs: een meta-analyse van 17 geandomiseerde controle-proeven door Goldberg & Katz toonde de associatie aan van n-3 PUFAs met inflammatoire pijn te wijten aan Reumatoïde Arthritis, dysmenorree en inflammatoire darm-ziekte. [Goldberg RJ, Katz J. A meta-analysis of the analgesic effects of omega-3 poly-unsaturated fatty acid supplementation for inflammatory joint-pain. Pain (2007) 129: 210-223]

4. METABOLIETEN AFGELEID VAN n-3 PUFAs EN HUN ASSOCIATIE MET PIJN

De heilzame effekten van n-3 PUFAs voor verscheidene inflammatoire ziekten werden verklaard via de antagonistische werking van n-3 PUFAs op de arachidonzuur-cascade. [Zaloga GP, Marik P. Lipid modulation and systemic inflammation. Crit. Care Clin. (2001) 17: 201-217 “Door PUFA geïnduceerde veranderingen resulteren in modulatie van lokale en systemische inflammatie en inflammatoire ziekte aktiviteit.”] Studies hebben echter aangetoond dat, wanneer ze worden gemetaboliseerd via cyclo-oxygenase en lipoxygenase, DHA en EPA worden omgezet in krachtige anti-inflammatoire molekulen: de resolvinen en protectinen. [Serhan CN. Novel eicosanoid and docosanoid mediators: resolvins, docosatrienes and neuroprotectins. Curr. Opin. Clin. Nutr. Metab. Care (2005) 8: 115-121] Schwab et al. rapporteerden dat resolvine-E1 en protectine-D1, van n-3 PUFA afgeleide mediatoren, een herstel-proces van inflammatie aktiveerden. [Resolvin E1 and protectin D1 activate inflammation-resolution programmes. Nature (2007) 447: 869-874] Daarnaast hebben Xu et al. gemeld dat resolvine-E1 en resolvine-D1 inflammatoire pijn onderdrukten. [Resolvins RvE1 and RvD1 attenuate inflammatory pain via central and peripheral actions. Nat. Med. (2010) 16: 592-597: “…rol voor resolvinen bij het normaliseren van spinale synaptische plasticiteit die betrokken bleek bij hyper-sensitiviteit voor pijn. Gezien de potentie van resolvinen, en de gekende bijwerkingen van opioïden en COX-inhibitoren, zouden resolvinen nieuwe analgetica voor het behandelen van inflammatoire pijn kunnen zijn.”] Er wordt geloofd dat het werking-mechanisme in dit geval te wijten is aan het feit dat resolvine reageert met chem. R23 [Chemerine Receptor 23 of Chemokine receptor-achtige 1; een GPCR voor het chemo-attractant chemerine en:], een receptor voor resolvine, en de onderdrukking van […] neuronale excitatie via N-methyl-D-aspartaat [NMDA; speelt een rol in de ontwikkeling van centrale sensitisatie]. Epoxy-docosapenteen-zuur (EpDPE) en epoxy-eicosatetraeen-zuur (EpETE), afgeleid van DHA en EPA door cytochroom-P450, lijken ook inflammatoire pijn te reduceren. [Morisseau C et al. Naturally occurring monoepoxides of eicosapentaenoic acid and docosahexaenoic acid are bioactive anti-hyperalgesic lipids. J. Lipid Res. (2010) 51: 3481-3490] Belangwekkend is een klinische studie die aantoonde dat langdurige inname van n-3 PUFAs neuropathische pijn inhibeert. [Ko GD et al. Omega-3 fatty acids for neuropathic pain. Clin. J. Pain (2010) 26: 168-172; zie onze inleiding] Deze bevindingen wijzen er op dat de inname van n-3 PUFAs zeer doeltreffend is voor het reduceren inflammatoire en neuropathische pijn, en dat de metabolieten van vetzuren betrokken zijn bij dergelijke aktiviteiten.

5. n-6 PUFAs EN PIJN

n-6 PUFAs worden over het algemeen beschouwd als slecht voor de gezondheid omdat prostaglandinen, inflammatoire eicosanoïden en inflammatoire cytokinen, zoals interleukine-1 en -6, worden afgeleid van n-6 PUFAs. Bijvoorbeeld: analyse van de samenstelling van n-3 & n-6 PUFA in het serum bij patiënten met het complex regionaal pijn syndroom (een neuropathische pijn syndroom geassocieerd met abnormaliteiten van het autonoom zenuw- en immuun-stelsel) onthulde dat deze patiënten significant verhoogde waarden qua dihomo-γ-linoleen-zuur (C20:3) en docosatetraeen-zuur (C22:4) hadden. Patwardhan et al. rapporteerden ook dat 9-hydroxyocta-decadieen-zuur (9-HODE) & 13-HODE, geoxideerde linolzuur-metabolieten, pijn induceerden. Verder wordt gesuggereerd dat deze metabolieten, die worden gevormd na blootstelling van cel-membranen aan schadelijke hitte, TRPV1 aktiveren en bijdragen tot de thermale responsiviteit van dit ionkanaal. Om deze reden worden n-6 PUFAs beschouwd als nieuwe factoren die betrokken zijn bij het molekulair mechanisme dat pijn induceert.

Aan de andere kant rapporteerden sommige studies dat n-6 PUFAs geassocieerd zijn met de onderdrukking van pijn. Arachidonzuur, één van de belangrijkste n-6 PUFAs, werd intensief bestudeerd omdat het een belangrijke strukturele component van cel-membranen is en een voorloper-molekule voor prostaglandinen en leukotrieënen die worden geassocieerd met bloeddruk, inflammatie en bloedplaatjes-aggregatie. Epoxy-eicosatrieen-zuur (EET), een metaboliet van arachidonzuur gevormd via CYP2J & CYP2C, leden van de cytochroom-familie [proteïnen die een rol spelen bij elektronen-transport in de cel], staat bekend om zijn anti-hypertensieve effekten en inhibitie van bloedplaatjes-aggregatie. Het is echter gebleken dat de metabolieten 14- & 15-EET ook een rol spelen bij pijn-inhibitie. Er werd bovendien gerapporteerd dat een inhibitor van oplosbaar epoxy-hydrolase, dat epoxy-eicosatrieen-zuur hydrolyseert, een anti-nociceptief effekt heeft. Deze studies tonen aldus aan dat n-6 PUFAs, zoals arachidonzuur, zowel pijn-transmissie inhiberen als induceren.

6. BESLUIT

De belangrijke funktionele rol van vetzuren bij zowel de aanvang en onderdrukking van pijn werd meer en meer duidelijk. In het bijzonder werden de fysiologische en farmacologische mechanismen van n-3 PUFAs intensief bestudeerd vanuit een breed perspectief, en de veiligheid van PUFAs werd ook vastgesteld. Daarom wordt verwacht dat de toepassing van n-3 PUFAs op veel klinische gebieden in de toekomst zal toenemen. Door uitgebreide research uit te voeren betreffende vetzuren als nieuwe molekulen voor de regulering van pijn, is het naar onze mening mogelijk om de mechanismen te onthullen die betrokken zijn bij de aanvang van onhandelbare pijn en nieuwe medicijnen te ontwikkelen die pijn kunnen verlichten.