Eerder posten we hier al artikels over hersen-letsels op MRI (zie bv. ‘MRI Bewijs voor hersenstam-dysfunktie bij CVS’), problemen met de ‘hersendoorbloeding’/cerebrale bloeddoorstroming (zie bv. ‘Neurocognitie & cerebrale bloeddoorstroming bij CVS+POTS’), abnormaliteiten in het ‘ruggemergvocht’/cerebrospinaal vocht (zie o.a. ‘CVS-gerelateerd proteoom in cerebrospinaal vocht’ & ‘Lactaat in Ventriculair Cerebrospinaal Vocht is verhoogd bij CVS’), cognitieve moeilijkheden (bv. ‘Multi-tasking: een uitdaging voor patiënten met M.E.(cvs)’) en andere neurologische problemen…
Een aantal daarvan worden in onderstaand artikel nog eens bevestigd. Bij ca. één derde van de patiënten (met of zonder een psychiatrische problematiek) werden afwijkingen in het ruggemerg gevonden na lumbaal-punktie (die helemaal afwezig waren bij controles). De groep CVS-patiënten vertoonden significant verhoogd lactaat en significant verlaagd glutathion bij hersen-beeldvorming, en de doorbloeding van de hersenen was significant lager.
Bij een deel van de CVS-patiënten kan men dus spreken van een encefalopathie (een ‘hersen-ziekte’). En daardoor kan worden gesteld dat M.E. een juiste term is voor de subgroep patiënten met meerdere hersen-abnormaliteiten. CVS (chronische vermoeidheid) is niet noodzakelijk M.E.!
De auteurs vonden geen verschillen tussen 2 groepen CVS-patiënten met en zonder een psychiatrische ziekte en de studie bevestigt dus dat een psychiatrische ziekte geen verband houdt met de ziekte-ernst, cognitieve of lichamelijke funkte. Dit bewijst dat CVS de niet bepaald wordt door een psychiatrische stoornis.
————————-
Journal of the Neurological Sciences (Pre-print Feb 2017)
Multimodal and simultaneous assessments of brain and spinal fluid abnormalities in Chronic Fatigue Syndrome and the effects of psychiatric co-morbidity
Benjamin H Natelson (a), Xiangling Mao (b), Aaron J Stegner (a), Gudrun Lange (a), Diana Vu (a), Michelle Blate (a), Guoxin Kang (b), Eli Soto (c,d), Tolga Kapusuz (c), Dikoma C Shungu (b)
a Department of Neurology, Mount Sinai Beth Israel, New York, NY, United States
b Department of Radiology, Weill Cornell Medicine, New York, NY, United States
c Department of Pain Management, Mount Sinai Beth Israel, New York, NY, United States
d Millennium Pain Centres, Bloomington, IL, United States
Samenvatting
Het doel van dit onderzoek was om na te gaan of CVS-patiënten zonder co-morbide psychiatrische diagnoses verschillen van CVS-patiënten met co-morbide psychiatrische diagnoses en gezonde controle-individuen, wat betreft neuropsychologische prestaties, de proportie met verhoogd proteïne of aantal witte bloedcellen in het ruggemergvocht, cerebrale bloeddoorstroming (CBF), lactaat en glutathion (GSH) in de hersen-ventrikels. De resultaten van de studie toonden geen verschillen qua meet-resultaten tussen CVS-patiënten met en zonder psychiatrische co-morbiditeit, waarmee wordt aangegeven dat de psychiatrische toestand wellicht geen verergerende factor voor CVS is. Belangrijk: er werden significante verschillen gevonden tussen de gepoolde CVS-stalen vergeleken met controles. Deze omvatten lager GSH & CBF, en hogere ventriculair lactaat en meer ruggemergvocht-afwijkingen bij CVS-patiënten in vergelijking met gezonde controles. 13 van de 26 patiënten hadden abnormale waarden voor 2 of meer van deze 4 hersen-variabelen. Deze bevindingen, die de resultaten van een aantal van onze eerdere studies repliceren, ondersteunen de aanwezigheid van een aantal neurobiologische en ruggemergvocht-afwijkingen bij CVS. Deze resultaten zullen leiden tot nader onderzoek naar objectieve biomerkers van de aandoening om CVS beter te begrijpen.
Inleiding
[…] Door het ontbreken van gevalideerde ziekte-biomerkers, wordt de diagnose CVS momenteel gesteld op basis van een relatief brede klinische definitie. Bijgevolg is de ‘pool’ van patiënten opgenomen in klinische studies over het algemeen heterogeen, wat zeer waarschijnlijk de vooruitgang van de research belemmert.
In een reeks onderzoeken waarbij CVS-patiënten werden gegroepeerd volgens het al dan niet hebben van een co-morbide As-I [alle psychologische diagnostische categorieën uitgezonderd mentale retardatie en persoonlijkheid-stoornissen] psychiatrische diagnose, hebben we meer hersen-gerelateerde afwijkingen gerapporteerd in de groep patiënten zonder psychiatrische co-morbiditeit; deze omvatten slechtere prestaties op neuropsychologische tests [DeLuca J, Johnson SK, Ellis SP, Natelson BH. Cognitive functioning is impaired in Chronic Fatigue Syndrome patients devoid of psychiatric disease. J Neurol Neurosurg Psychiatry (1997) 62: 151-155; zie ook ‘Neuropsychologische prestaties van personen met CVS’], meer hersen-letsels op strukturele MRI [Lange G, DeLuca J, Maldjian JA, Lee HJ, Tiersky LA, Natelson BH. Brain MRI abnormalities exist in a subset of patients with Chronic Fatigue Syndrome. J Neurol Sci (1999) 171 :3-7], een grotere afname qua cerebrale bloeddoorstroming [Yoshiuchi K, Farkas J, Natelson BH. Patients with Chronic Fatigue Syndrome have reduced absolute cortical blood flow. Clin Physiol Funct Imaging (2006) 26: 83-86], een hoger percentage van ofwel verhoogd proteïne of aantal witte bloedcellen in het ruggemergvocht [Natelson BH, Tseng C-L, Ottenweller JE. Spinal fluid abnormalities in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Clin Diagn Lab Immunol (2005) 12: 53-55] en een tendens tot hoger ventriculair lactaat (niet-gepubliceerde resultaten). In de huidige studie hadden we als doel het bevestigen van de aanwezigheid van deze klinische, biochemische, fysiologische en beeldvorming verschillen, prospectief en op hetzelfde tijdstip, om te bepalen of groepering van CVS-patiënten op basis van psychiatrische co-morbiditeit een nuttige strategie zou kunnen zijn om heterogeniteit bij toekomstige studies te minimaliseren.
Methodes
Individuen: […] 44 patiënten die voldeden aan de 1994 definitie voor CVS [Fukuda] en 17 gezonde controles die niet meer dan eens per week trainden – d.w.z. sedentair; om 2 redenen: om het verschil qua inaktiviteit te minimaliseren en omdat ‘fitte’ controles fysiologisch verschillen van ‘niet-fitte’ controles […]. Niemand had psychiatrische problemen die worden uitgesloten bij de CVS-definitie […] (‘Structured Clinical Interview for DSM-IV6’, SCID). […]
Criteria voor CVS-diagnose: Gezondheid-screening (www.painandfatigue.com). Mate van aktiviteiten-vermindering […]. Informatie aangaande de 8 symptomen van de 1994 definitie: deze moesten minstens 6 maand bestaan. Aangeven hoeveel last de 8 CVS-symptomen hen hadden bezorgd de maand voor de opname in de studie […].
Procedure: […] Een ‘face-to-face’ interview => 36 patiënten […]. Centraal-werkende medicatie (psychotropica, slaap- of pijn-geneesmiddelen – met uitzondering van NSIADs) die de hersen-chemie kunnen beïnvloeden, dienden te worden stopgezet of minimum 10 dagen vóór de beeldvorming. Bloed-testen […]. Na toestemming van het individu: lumbale punktie […].
Psychiatrische beoordeling en neuropsychologische testen: SCID => 2 groepen: CVS met huidge psychiatrische diagnose (CFS-P) & CVS zonder huidge psychiatrische diagnose (CFS-NP). Neuropsychologische testen (de ‘North American Adult Reading Test’ – meting van de intellektuele capaciteiten voor de aanvang van de ziekte; de ‘Gordon Vigilance and Distractibility Test’ – computer-test voor volgehouden en gefocuste aandacht, en verwerking-snelheid; de ‘WAIS [‘Wechsler Adult Intelligence Scale’] IV Digit Span forward and backward’ – beoordeling van aandacht en werk-geheugen; de ‘Rey-Osterrieth complex figure test’ – meting van de visueel-constructieve capaciteiten [organiseren en manueel manipuleren van ruimtelijke informatie] en het visueel geheugen. […]
Neurologische beeldvorming: […] Proton magnetische resonantie spectroscopie (1H MRS): meting van ventriculair lactaat en glutathion, en MRI om de cerebrale bloeddoorstroming vast te stellen.
Statistische analysis: […]
Resultaten
Klinische kenmerken
[…] Het totaal staal omvatte 60 individuen (CVS: 43, controles: 17). Voor de beeldvorming was dat CVS: 35, controles: 17; en voor de ruggemergvocht-analyses CVS: 35, controles: 13). Er waren geen significante verschillen qua leeftijd, geslacht of body-mass-index tussen patiënten en controles. De individuen die niet werden opgenomen voor de beeldvorming of voor de ruggemergvocht-analyses (omwille van ontbrekende gegevens) verschilden ook niet significant van de rest qua demografische, symptoom- of stemming-variabelen.
16 van de 43 CVS-patiënten (37,2%) bleken huidige psychiatrische diagnoses te hebben (majeure depressie, andere depressie, algemene angst stoornis, post-traumatische stress, ander angst of fobie). […] Geen enkele gezonde controle had een huidige psychiatrische diagnose.
[…] De patiënten rapporteerden meer vermoeidheid, minder energie en een slechtere gezondheid en stemming; CFS-P patiënten hadden significant slechtere scores dan CFS-NP wat betreft emotionele gezondheid, emotioneel welzijn, depressie en stemming. Er waren geen verschillen tussen controles en patiënten of tussen CFS-P en CFS-NP voor de neuropsychologische variabelen. […]
Ruggemergvocht
Bij 9 op 35 patiënten werden ruggemerg-abnormaliteiten gevonden (4 met verhoogde aantallen witte bloedcellen, 4 met gestegen proteïne-concentraties en 1 met beide) t.o.v. geen enkele bij de 13 gezonde controles. Aan- of afwezigheid van een psychiatrische diagnose beïnvloedde de resultaten niet. Er waren geen significante verschillen qua ruggemergvocht-lactaat en deze parameter correleerde niet met ventriculair lactaat.
Neurologische beeldvorming
De verzamelde CVS-patiënten (maar niet de CFS-P of CFS-NP afzonderlijk) vertoonden significant hoger ventriculair lactaat en significant lager glutathion (occipitale kwab) dan de gezonde controles. De cerebrale bloeddoorstroming (beoordeeld in 39 gebieden bilateraal) bleek significant lager bij CVS dan bij controles in 3 gebieden (de frontale mediale orbitale cortex, frontale superieure mediale cortex & rectus gyri [hersenschors-gebieden]) […].
Analyse van uitschieters [‘outliers’]
[In de statistiek is een ‘Outlier’ een observatie/waarde die ver-verwijderd is van de andere.] […] Enkel de deelnemers met gegevens voor alle 4 criteria-variabelen werd opgenomen. Zodoende was het staal gereduceerd tot 39 deelnemers (26 CVS-patiënten en 13 controles). Van de 26 patiënten waren er 1, 3 en 9 individuen met, respectievelijk, abnormaliteiten voor 4, 3 of 2 hersen-gerelateerde variabelen (de ‘brain-affected’ groep) in tegenstelling tot geen enkele van de 13 controles. […]
Lactaat in het ruggemergvocht was een variabele die de ‘brain-affected’ groep en de patiënten met < 2 van de 4 hersen-gerelateerde uitkomsten (15,94 ± 2,34 vs. 13,48 ± 1,46, respectievelijk) onderscheidde; de lactaat-waarden in de ‘brain-affected’ groep waren ook significant hoger dan bij gezonde controles (15,94 ± 2,34 vs. 13,05 ± 4,27, respectievelijk). […] Degenen in de ‘brain-affected’ groep hadden een significant lagere rCBF in 33 van 36 bilaterale gebieden vergeleken met patiënten met < 2 criteria. Slechts de thalamus, hippocampus en parahippocampus waren niet significant verschillend. […]
Bespreking
[…] Het groeperen van patiënten op basis van aanwezigheid of afwezigheid van psychiatrische co-morbiditeit onthulde geen significante subgroep-verschillen qua ruggemergvocht-abnormaliteiten, neuropsychologische test-resultaten, ventriculair lactaat, corticaal glutathion of cerebrale bloeddoorstroming. Dus: deze studie bevestigt meerdere voorgaande die vonden dat de aanwezigheid van een psychiatrische ziekte geen verband houdt met de ziekte-ernst zoals weerspiegeld via ziekte-verloop, cognitieve verwerking of lichamelijk funktioneren. Dit resultaat is zeer belangrijk omdat het aangeeft dat noch de fenomenologie van CVS noch de biologie ervan wordt bepaald door een psychiatrische diagnose. Een andere belangrijke uitkomst van deze studie is dat er significante verschillen werden gevonden tussen verzamelde CVS-patiënten en gezonde controles die de resultaten van eerdere studies repliceren wat betreft frequentere abnormale ruggemergvocht-uitkomsten [zie hierboven: Natelson BH et al. (2005)], abnormaal hoger ventriculair lactaat [Shungu DC, Weiduschat N, Murrough JW et al. Increased ventricular lactate in Chronic Fatigue Syndrome. III. Relationships to cortical glutathione and clinical symptoms implicate oxidative stress in disorder pathophysiology. NMR Biomed (2012) 25: 1073-1087 /// Mathew SJ, Mao X, Keegan KA et al. Ventricular cerebrospinal fluid lactate is increased in Chronic Fatigue Syndrome compared with generalized anxiety disorder: an in vivo 3.0 T 1H MRS imaging study. NMR Biomed (2009) 22: 251-258 /// Murrough JW, Mao X, Collins K et al. Increased ventricular lactate in Chronic Fatigue Syndrome measured by 1H MRS imaging at 3T: Comparison with major depressive disorder. NMR Biomed (2010) 23: 643-650], lager corticaal glutathion [zie: Shungu DC et al. (2012)] en lagere regionale cerebrale bloeddoorstroming [zie hierboven: Yoshiuchi K et al. (2006) /// Biswal B, Kunwar P, Natelson BH. Cerebral blood flow is reduced in patients with Chronic Fatigue Syndrome as assessed by arterial spin labeling. J Neurol Sci (2011) 301: 9-11] bij CVS. Deze gegevens ondersteunen onze werk-hypothese dat sommige CVS-patiënten een encefalopathisch proces vertonen dat verantwoordelijk is voor hun ziekte.
Hoewel deze gegevens consistente abnormaliteiten tonen voor de groep van alle CVS-patiënten voor de hersen-gerelateerde variabelen, blijft de vraag, over hoe dikwijls deze abnormaliteiten gewonden zouden worden bij individuele patiënten, onbeantwoord. De helft van de patiënten had meer dan één abnormaliteit. Deze groep patiënten met meerdere hersen-gerelateerde abnormaliteiten zou nader bekeken dienen te worden bij toekomstige studies met als doel het identificeren van de patiënten met een brein-dysfunktie. Deze strategie zou de patiënten-heterogeniteit reduceren en de kansen verbeteren op een beter begrip van de onderliggende pathofysiologie van CVS bij deze subgroep. Het zal belangrijk zijn te bepalen of specifieke ziekte-kenmerken deze ‘brain-affected’ groep zouden helpen identificeren. Onze post-hoc analyse gaf aan dat ruggemergvocht-lactaat en cerebrale bloeddoorstroming in gebieden buiten deze die worden gebruikt om deze subgroep te definiëren, deze patiënten onderscheiden van deze zonder hersen-abnormaliteiten of gezonde controles. Maar replicatie van deze bevindingen plus bijkomende inspanningen om andere voorspellers van de ‘brain-affected’ groep te identificeren, zijn nodig bij toekomstige studies.
Hoewel de resultaten van deze studie de aanwezigheid van meer hersen- en ruggemergvocht-abnormaliteiten bij CVS zonder eerder dan met psychiatrische co-morbiditeit (zoals gepostuleerd) niet ondersteunde, waren ze een replicatie van en ondersteuning voor de resultaten van onze eerdere studie [zie: Shungu DC et al. (2012)], die hypothiseerde dat de geobserveerde abnormaliteiten wijzen op een pathofysiologisch model voor CVS waarbij oxidatieve stress aan de basis kan liggen van de klinische manifestaties van de aandoening. Ventriculair lactaat en corticaal glutathion waren in dezelfde mate veranderd bij CVS en patiënten met majeure depressie [zie: Shungu DC et al. (2012)]; bovendien waren de waarden van ventriculair lactaat in dezelfde mate verhoogd bij CVS als bij fibromyalgie [Natelson BH, Vu D, Coplan JD et al. Elevations of ventricular lactate levels occur in both Chronic Fatigue Syndrome and fibromyalgia. Fatigue: Biomedicine, Health & Behavior (2017; in press)] […]. Hoewel dit betekent dat geen van beide chemische stoffen kan worden gebruikt als een specifieke biomerker voor CVS, impliceert dit dat beide ziekten wellicht een pathofysiologische link delen die verband houdt met oxidatieve stress. Het is echter belangrijk te weten dat ventriculair lactaat kan dienen als een merker voor therapeutische doeltreffendheid. […] Verdere studies zijn daarom aangewezen om te bepalen of een bepaalde combinatie van deze hersen-gerelateerde variabelen kan dienen als potentiële biomerkers en zo een meer betrouwbare diagnose kan bieden en een meer doeltreffende behandeling kan aanduiden.
Sterktes en zwakheden: Het voornaamste sterke punt van deze studie is dat meerdere en diverse beoordelingen van de hersen-funktie werden uitgevoerd bij hetzelfde individu. Dit liet ons toe de hypothese te testen dat sommige patiënten brein-dysfunktie hebben die een waarschijnlijke oorzaak van hun ziekte is. Die hypothese werd ondersteund d.m.v. een oplijsting van hoe dikwijls patiënten uitschietende waarden hadden voor de 4 hersen-gerelateerde variabelen die CVS differentieerden van controles. Myalgische Encefalomyelitis, een term die dikwijls wordt gebruikt in het V.K., werd oorspronkelijk gebruikt in een vroeg rapport over medisch onverklaarde vermoeidheid vergezeld van neurologische tekenen. Deze term kan ‘t best worden toegepast op de subgroep patiënten met meerdere abnormale hersen-gerelateerde variabelen – t.t.z. de ‘brain-affected’ groep.
Een beperking van de stude is het feit dat de deelnemers dienden te stoppen met hersen-aktieve medicijnen aangezien die de hersen-gerelateerde variabelen zouden hebben kunnen beïnvloed; zodoende werd de participatie in de studie beperkt tot patiënten die geen medicijnen namen of in staat waren hun medicatie te stoppen. Een andere zwakte houdt verband met de grootte van het staal: niet alle deelnemers verstrekten gegevens voor alle bestudeerde hersen-gerelateerde variabelen. Daarnaast: gezien de heterogene aard van CVS, is het mogelijk dat de grootte van onze patiënten-groepen niet genoeg statistische ‘power’ gaf die nodig is om verschillen te detekteren in deze populaties. Niettemin waren er voldoende aantallen patiënten en controles om ons toe te laten de analyse te genereren.
