Dr Abhijit Chaudhuri is een neuroloog gespecialiseerd in M.E. Samen met Dr Dominic O’Donovan onderzocht hij de pathologie van mensen met M.E.; post mortem. Ze keken naar inflammatie en cel-sterfte in de hersenen en het ruggemerg. Wat men te zien krijgt is afhankelijk van het stadium van de ziekte. Hij vond ernstige inflammatie van de ‘dorsal root ganglia’ (waar sensorische zenuwen het ruggemerg binnenkomen; DRG = nodule in een dorsale ruggemerg-zenuwtak met cel-lichamen van neuronen die impulsen van receptoren of organen naar het CZS sturen) bij een persoon die M.E. had. Een andere vertoonde ‘Corpora Amylacea’ (inclusie-lichamen, afzettingen; kleine korrels in neuroglia, bestaande uit gedegenereerde cellen). Hun funktie is het verwijderen van de produkten die ontstaan bij stressvolle metabole gebeurtenissen. Bij een derde werden geïnfiltreerde cytotoxische T-lymfocyten gevonden (wijst op ernstige inflammatie; ze doden gewoonlijk andere cellen om virale infekties onder controle te krijgen of beschadigde cellen te verwijderen). Het is duidelijk dat de geobserveerde veranderingen wijzen op een neurologische aandoening; ze komen niet voor bij psychiatrische aandoeningen. Er zijn aantoonbare pathologische wijzigingen in het brein en het ruggemerg. Wegens het lage aantal onderzochte personen kan nog niet van een ‘signatuur’ worden gesproken. Dit werk moet worden verder gezet… Vergelijking met post mortem resultaten van gezonde individuen is daarbij noodzakelijk.

Volgens Dr Chauduri kan de  term ‘encefalomyelitis’ zeker worden gebruikt.

Professor Hugh Perry (Southampton Universiteit, experimentele neuropathologie; zelf niet betrokken bij het onderzoek) zegt hieromtrent: “Corpora amylacea zijn keine afzettingen die worden gezien in de hersenen van mensen met verschillende types neurodegeneratieve ziekte. De juiste betekenis is onduidelijk maar ze zijn gewoonlijk geassocieerd met weefsel-degeneratie. Ze kunnen worden gezien als bewijs voor een degeneratie-proces. De ‘dorsal root ganglia’ zijn de neuronen die sensorische informatie (pijn, temperatuur, druk, enz.) overbrengen naar het ruggmerg. De T-cellen die er worden gevonden wijzen op één of andere inflammatoire respons.”

De inflammatie zou ‘referred pain’ (reflectieve pijn; pijn ervaren op een plaats elders dan de site van de pijnlijke stimulus) kunnen veroorzaken: de spier- en gewricht-pijn die mensen met M.E. ervaren, zou het resultaat kunnen zijn van een aanval van hun immuunsysteem op de zenuwen in de ‘dorsal root ganglia’.

Dr Charles Shepherd (adviseur voor de ‘M.E. Association’) liet in 2006 noteren: “Aangezien encefalomyelitis een onbewezen pathologisch proces – namelijk inflammatie in de hersenen en ruggemerg – beschrijft, zijn veel artsen weigerachtig om deze term te gebruiken. Sommigen, waaronder mezelf, hebben gesuggereerd dat encefalopathie een meer aanvaardbare manier is om de verscheidene neurologische abnormaliteiten en symptomen te beschrijven.”. (www.cfids-cab.org; zie ook British Journal of Nursing, 2006, Vol 15, No 12)

Over M.E. bestaan heel wat misvattingen (bij familie en vrienden van de patiënten, maar ook bij artsen). De naam, in het bijzonder encefalomyelitis, is één van de meest betwiste kwesties. Medici, researchers en wetenschappers vragen zich dikwijls af of de term geschikt is. Wij vinden van wel! Bij encefalomyelitis moet er sprake zijn van inflammatie van de hersenen en het ruggemerg. Hierboven gaven we al aanwijzigen mee voor neuro-inflammatie (dorsale wortel ganglionitis of sensorische ganglionitis), en elders op deze paginas reproduceerden we al rapporten die duiden in de richting van geaktiveerde microglia (immuun-cellen in het brein): ‘Chronische microglia aktivatie na overmatige immuun-stimulatie’, ‘Gliale Cellen, Astrocyten en M.E.’, ‘Glia, glutamaat-transport en mentale vermoeidheid’, ‘Cerebrale inflammatie? TNF-α, Microglia, Bloed-Hersen-Barrière’, enz.

Onderstaand artikel is een overzicht uit Molecular Neurodegeneration dat bewijsmateriaal aanreikt voor de stelling dat de adaptieve immuun-respons chronisch kan worden door aanhoudende aktivatie van microglia (mogelijk mechanisme voor encefalomyelitis bij M.E.) en kan leiden tot neuronale dysfunktie en eventueel neurodegeneratie.

————————-

Molecular Neurodegeneration 2009, 4:47

Does neuroinflammation fan the flame in neurodegenerative diseases?

Tamy C Frank-Cannon (1), Laura T Alto (2), Fiona E McAlpine (3) & Malú G Tansey (4*)

1 Department of Veterinary Integrative Biosciences, College of Veterinary Medicine & Biomedical Sciences, Texas A&M University, College Station, TX 77843, USA

2 Department of Physiology, The University of Texas Southwestern Medical Centre, Dallas, TX 75390, USA

3 Cancer Research UK London Research Institute, 44 Lincolns Inn Fields, WC2A 3PX, UK

4 Department of Physiology, Emory University School of Medicine, Atlanta, GA 30322, USA

Overzicht

Ooit werd het centraal zenuwstelsel (CZS) beschouwd als een immuun-geprivilegeerde plaats omwille van de aanwezigheid van bloed-hersen-barrière (BHB) maar nu is het duidelijk dat, hoewel de perifere immune toegankelijkheid tot het CZS beperkt is en nauwgezet wordt gecontroleerd, het in staat is tot dynamische immune en inflammatoire responsen op verscheidene aanvallen. Infekties, trauma, beroerte, toxinen en andere stimuli kunnen een onmiddellijke en kort-durende aktivatie van het aangeboren immuunsysteem binnen het CZS opleveren. Deze acute neuro-inflammatoire respons omvat aktivatie van de residerende immuun-cellen (microglia) wat resulteert in een fagocytisch fenotype en de afgifte van inflammatoire mediatoren zoals cytokinen en chemokinen. Hoewel een acute aanval oxidatieve en nitrosatieve stress kan triggeren, is dit gewoonlijk van korte duur en meestal niet schadelijk voor de neuronale overleving op lang termijn. Daarom wordt aangenomen dat een acute neuro-inflammatoire respons over het algemeen nuttig is voor het CZS, aangezien het verder letsel vermindert en bijdraagt tot het herstel van beschadigd weefsel.

In tegenstelling daarmee is chronische neuro-inflammatie een langdurige en zelf-bestendigende neuro-inflammatoire respons die aanhoudt lang na de initiële aanval of het oorspronkelijk letsel. Chronische neuro-inflammatie omvat niet enkel lang-durende aktivatie van microglia en daaropvolgende aanhoudende release van inflammatoire mediatoren maar resulteert ook in verhoogde oxidatieve en nitrosatieve stress. De aanhoudende afgifte van inflammatoire mediatoren zorgt voor het voortduren van de inflammatoire cyclus, aktiveren van bijkomende microglia, wat verder hun proliferatie bevordert en resulteert in verdere release van inflammatoire factoren. Ten gevolge de chronische en aanhoudende aard van de inflammatie, is wordt de BHB dikwijls gecompromitteerd zodat de infiltratie van perifere macrofagen in het brein-parenchym [funktioneel orgaan-weefsel] verhoogt en zo de inflammatie bestendigt. Anders dan de beschermende rol die acute neuro-inflammatie speelt, is chronische neuro-inflammatie zeer dikwijls nadelig en schadelijk voor zenuw-weefsel. Of neuro-inflammatie een voordelige of schadelijke uitkomst kent voor de hersenen, kan dus afhangen van de duur van de inflammatoire respons.

Neurodegeneratieve aandoeningen van het CZS – Multipele Sclerose (MS), Alzheimer’s, Parkinson’s, Huntington’s, Amyotrofe Laterale Sclerose (ALS), Tau-pathologieën [pathologische aggregatie van tau-proteïne in het menselijk brein] en met ouderdom gerelateerde maculaire degeneratie [ARMD; oog-aandoening waarbij de kegeltjes afsterven] – zijn geassocieerd met chronische neuro-inflammatie en verhoogde waarden van meerdere cytokinen. Neuropathologische en neuroradiologische studies wijzen er op dat neuro-inflammatoire respons kan aanvangen voorafgaand aan significant verlies van neuronale populaties bij de progressie van deze ziekten. Hoewel er geen bewijs is ter ondersteuning van een rol voor éénder welk cytokine bij het direct triggeren van deze neurodegenerateive aandoeningen, zou door cytokine aangedreven  neuro-inflammatie en neurotoxiciteit de ziekte-progressie bij een aantal van deze aandoeningen kunnen modifiëren. Bijvoorbeeld: inflammatoire aanvallen zouden triggers kunen zijn die voorafbestaande genetische kwetsbaarheden blootleggen die bijdragen tot neuronale dysfunktie en sterfte. Een alternatief is dat virussen of bakterieën het immuunsysteem zouden kunnen ‘voorbereiden’ tot een afwijkende respons op daaropvolgende uitdagingen. Het doel van dit artikel is het bewijsmateriaal te bespreken dat microgliale aktivatie een convergentie-punt vertegenwoordigt voor diverse externe stimuli die neuronale dysfunktie bevorderen en neuronale sterfte bespoedigen, alsook het epidemiologisch, farmacologisch en genetisch bewijsmateriaal die neuro-inflammatie betrekt bij de pathofysiologie van meerdere neurodegeneratieve ziekten. Als het beschikbaar bewijsmateriaal een rol voor neuro-inflamlmatie bij één van deze ziekten ondersteunt, moet het mogelijk zijn het verloop van de ziekte-ontwikkeling bij aangetaste individuen te veranderen d.m.v. een tijdige anti-inflammatoire behandeling.

Microglia Aktivatie: Intersektie voor verscheidene Stimuli die Neuronale Overleving compromitteren

Microglia zijn de in het centraal zenuwstelsel gevestigde weefsel-macrofagen en zijn de voornaamste mediatoren van inflammatie. In rust-toestand hebben microglia een klein cel-lichaam en talrijke vertakkingen (een vertakte morfologie). In gezond hersen-weefsel zijn deze vertakkingen dynamische strukturen die in- en uitschuuiven om hun micro-omgeving af te tasten en te monitoren. Tijdens de rust-toestand komen meerdere belangrijke opervlakte-receptoren tot expressie aan lage niveaus; deze omvatten tyrosine-fosfatase (CD-45; ook bekend als leukocyten gemeenschappelijk antigen), CD-14 en CD-11b/CD-18 (Mac-1). Daarnaast zijn cel-oppervlakte receptor-ligand paren zoals CD-200R/CD-200 aanwezig om neuron/glia communicatie in het CZS in stand te houden.

In aanwezigheid van een aktiverende stimulus, wordt microgliale cel-oppervlakte receptor expressie gemodificeerd en de cellen wijzigen van een bewakende rol naar één van bescherming en herstel. Naast upregulering van de belangrijkste, eerder vermelde oppervlakte-receptoren, is er upregulering van proteïnen zoals CD-1, lymfocyten funktie-geassocieerd antigen 1 (LFA-1), intercellulair adhesie molekule 1 (ICAM-1 of CD-54) en vasculaire cel adhesie molekule (VCAM-1 of CD-106). Geaktiveerde microglia secreteren verscheidene inflammatoire mediatoren, inclusief cytokinen (TNF, en interleukinen IL-1β en IL-6) en chemokinen (macrofagen inflammatoir proteïne MIP-1α, monocyten chemo-attractant proteïne MCP-1 en interferon (IFN) induceerbaar proteïne IP-10) die de inflammatoire toestand aanwakkeren. De morfologie van de cellen wijzigt van vertakt naar amoeboïde [voortbewegend door uitstulping en intrekking van schijnvoetjes] naargelang ze een fagocytische rol aanemenen. Van deze matig aktieve microglia wordt gedacht dat ze voordelige funkties uitvoeren, zoals het opruimen van neurotoxinen, het verwijderen van stervende cellen en cellulair afval, en het secreteren van trofische factoren die neuronale overleving bevorderen. Aanhoudende aktivatie van in de hersenen residerende microglia kunnen de permeabileit van de BHB verhogen en verhoogde infiltratie bevorderen van perifere macrofagen, waarvan het fenotype wordt bepaald door de CZS-omgeving.

Microglia zijn de kritieke convergentie-punt voor de vele diverse triggers die een adaptieve immuun-respons uitlokken. Beroerte, hypoxie en trauma brengen neuronale overleving in het gedrang en triggeren indirect neuro-inflammatie, aangezien microglia geaktiveerd worden in respons op de aanval in een poging verder letsel te beperken. Infektueuze agentia aktiveren microglia ofwel door schade aan geïnfekteerde cellen, ofwel door direct herkenning van vreemde (virale of bakteriële) proteïnen. Na blootstelling aan neurotoxinen zoals MPTP (1-methyl-4-fenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine; inhibitor van het mitochondriaal complex-I), de dopamine-analoog 6-hydroxydopamine (6-OHDA) of het pesticide paraquat, worden microglia geaktiveerd en voorbereid. Microgliale responsen op deze toxinen kunnen bijdragen tot neuronale dysfunktie en eventueel neurodegeneratie versnellen. Daarnaast bevorderen genetische mutaties die aanleiding geven tot verhoogde produktie van toxische oligomere, opééngehoopte/ingekorte of geoxidieerde proteïne-soorten de voortdurende aktivatie van microglia en kunnen het immuunsysteem sturen in de richting van afwijkende responsen bij navolgende aanvallen. Ongeacht de initiërende factor kunnen al deze externe of interne stimuli het potentieel hebben een zelf-bestendigende inflammatoire respons te triggeren die, als ze onopgelost blijft, kan bijdragen tot sterfte van kwetsbare neuronale populaties.

Bewijs van Neuroinflammatie en Betrokkenheid van Cytokinen bij Neurodegeneratieve Ziekten

Alzheimer’s

Parkinson’s

Huntington’s

Amyotrofie Laterale Sclerose

Samenvatting & Besluit

Het wordt steeds meer evident dat neuro-inflammatie een cruciale rol speelt bij de ontwikkeling en progressie van vele neurodegeneratieve ziekten. Glia, en in het bijzonder microglia, staan centraal bij het mediëren van de effekten van neuro-inflammatie. Aangezien neuro-inflammatie en microglia een aantrekkelijk therapeutisch doelwit bieden bij de behandeling en preventie van neurodegeneratieve ziekten, worden onderzoekers geconfronteerd met meerdere uitdagingen (Appendix 2) die moeten worden overwonnen vooraleer men kan pleiten ten voordele van grootschalige anti-inflammatoire klinische proeven. Enkele daarvan omvatten de ontwikkeling van benaderingen ter verbetering van de toegang van medicijnen tot het CZS alsook het ontwikkelen van therapieën die de voordelige effekten van neuro-inflammatie behouden of optimaliseren, terwijl de schadelijke effekten worden geëlimineerd of geminimaliseerd.

Appendix 1: Belangrijkste Observaties

1. Neurodegeneratieve ziekten gaan gepaard met tekenen van chronische neuro-inflammatie.

2. Verscheidene initiatiërende triggers (sommige tot op heden onbekend) geassocieerd met de verschillende neurodegeneratieve aandoeningen komen samen op een gemeenschappelijk punt: aktivatie van microglia.

3. Hoewel de initiële neuro-immune respons gericht kan zijn tegen het ziekte-proces, is het waarschijnlijk dat chronische neuro-inflammatie aangedreven door aanhoudende microglia-aktivatie bijdraagt tot de progressie van de ziekte en de versnelling van neuronale aftakeling.

4. Hoe de inflammatoire respons specifieke neuronale en gliale populaties aantast en bijdraagt tot bepaalde neurodegeneratieve ziekten, blijft een kritieke en onbeantwoorde vraag.

Appendix 2: Cruciale Uitdagingen bij het Ontwikkelen van Neuroprotectieve Anti-inflammatoire Therapeutische Strategieën

1. Identificeren van interne en externe factoren die chronische neuro-inflammatoire responsen triggeren, met focus op hoe acute immuun-responsen chronisch worden.

2. Identificeren van inflammatoire mediatoren die de overleving van specifieke neuronale populaties compromitteren.

3. Ontwikkelen van therapeutische molekulen die door de bloed-hersen-barrière (BHB) kunnen.

4. Selektief targeten van destruktieve inflammatoire mediatoren zonder de voordelige overleving-bevorderende effekten en algemene immuun-funktie te compromitteren.

5. Ontwikkelen van inclusie- en exclusie-criteria voor menselijke individuen die deelnemen aan klinische testen, met inachtneming van hun immuun-toestand.