Er werd op deze paginas al eerder gewag gemaakt van het feit dat paracetamol (acetaminophen, in de V.S.) centraal werkt door het versterken van de dalende pijn-inhiberende mechanismen (nl. de serotonerge dalende pijn-banen) en over een mogelijke behandeling door combinatie van deze pijnstillers met oefen-therapie bij patiënten met chronische pijn en dysfunktionele EA tijdens inspanning.
Voor meer achtergrond zie ‘Pijn-inhibitie en post-exertionele malaise bij M.E.(cvs)’ & ‘Dysfunktionele endogene pijnstilling tijdens inspanning bij patiënten met chronische pijn’, ‘Pijn tast beweging-output aan’ & ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling’.
Onderstaand artikel handelt over een studie (mede gefinancierd door ‘ME Research UK’ – een Britse vereniging die biomedisch onderzoek naar M.E./CVS ondersteunt) die daar op verder gaat en zoekt naar mechanismen die hierbij mogelijks spelen. Er dient te worden opgemerkt dat dit gaat om een kleine groep uitsluitend vrouwelijke patiënten die tegelijkertijd CVS en fibromyalgie hebben. Paracetamol bleek een beperkt positief effekt te hebben op pijn-inhibitie maar de resultaten waren niet éénduidig (Misschien was de populatie te heterogeen doordat de CDC-criteria en niet de Canadese consensus-criteria werden gebruikt!?); er dient verder te onderzocht welke factoren nog spelen…
Om zo maar te stellen dat inspanning-therapie voordelig is voor M.E.(cvs) lijkt ons nog steeds een brug te ver! Toedienen van paracetamol lijkt ook niet echt een oplossing te bieden. Misschien moet er gedacht worden aan het testen van de andere pijnstillende middelen die we hier al suggereerden (zie bv. ‘Onverzadigde vetzuren en pijn’ ‘Palmitoylethanolamide, een natuurlijk middel tegen neuropathische pijn’ & ‘Neuroprotectine-D1 (NPD1) – een optie bij M.E.(cvs)?’)…
————————-
Pain Pract (Pre-print)
Endogenous pain modulation in response to exercise in patients with Rheumatoid Arthritis, patients with Chronic Fatigue Syndrome and Comorbid Fibromyalgia and healthy controls: A double-blind randomized controlled trial
Mira Meeus (1,2,3,4), Linda Hermans (3,4), Kelly Ickmans (1,2,4), Filip Struyf (2,4), Deborah Van Cauwenbergh (2,4), Laura Bronckaerts (1), Luc S. De Clerck (5), Greta Moorkens (4,6), Guy Hans (7), Sofie Grosemans (7), Jo Nijs (4,8)
1 Departments of Human Physiology and Rehabilitation Sciences, Faculty of Physical Education and Physiotherapy, Vrije Universiteit Brussel, Brussels, Belgium
2 Department of Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Faculty of Medicine and Health Sciences, University of Antwerp, Antwerp, Belgium
3 Rehabilitation Sciences and Physiotherapy, Faculty of Medicine and Health Sciences, Ghent University, Ghent, Belgium
4 ‘Pain in Motion’ Research Group
5 Department of Immunology, Allergy and Rheumatology, University of Antwerp (UA), Antwerp, Belgium
6 Department of Internal Medicine, University Hospital Antwerp (UZA), Antwerp, Belgium
7 Multidisciplinary Pain Centre (PCT), University Hospital Antwerp (UZA), Antwerp, Belgium
8 Department of Rehabilitation and Physiotherapy, University Hospital Brussels, Brussels, Belgium
Samenvatting
Doelstelling Temporale sommatie (TS) [sommatie slaat op het feit dat aanhoudende nociceptieve impulsen, prikkels niet eens de drempelwaarde moeten bereiken om toch door te worden gegeven aan de volgende zenuwcel. Zie ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling’] van pijn, geconditioneerde pijn-modulatie (CPM) [zie artikel voor uitleg] en door inspanning geïnduceerde analgesie (EIA) [analgesie = pijnstilling] worden dikwijls onderzocht bij populaties met chronische pijn, als een indicator voor versterkte pijn-facilitering en verstoorde endogene pijn-inhibitie, respectievelijk, maar de interakties zijn nog niet duidelijk, zowel bij gezonde controles als patiënten met chronische pijn. Daarom evalueert de huidige dubbel-blinde gerandomiseerde placebo-gecontroleerde studie pijn-scores, TS en CPM in respons op inspanning bij gezonde controles, patiënten met het Chronische Vermoeidheid Syndroom en co-morbide fibromyalgie (CVS/FM), en patiënten met Reumatoïde Arthritis (RA), met placebo en paracetamol.
Methodes 53 vrouwelijke vrijwilligers – waarvan 19 patiënten met CVS/FM, 16 patiënten met RA en 18 gezonde controles – voerden een sub-maximale inspanning test uit op een fiets-ergometer onder 2 verschillende condities (paracetamol vs. placebo), met een interval van 7 dagen. Voor en na inspanning beoordeelden de deelnemers pijn-intensiteit tijdens TS en CPM.
Resultaten Patiënten met Reumatoïde Arthritis vertoonden verminderde TS na inspanning, zowel na paracetamol als na placebo (P < 0.05). Bij patiënten met CVS/FM waren de resultaten minder éénduidig. Er werd enkel een niet-significante vermindering qua TS geobserveerd na inname van paracetamol. De CPM-responsen op inspanning zijn niet overtuigend maar lijken te verslechteren na inspanning. Er werden geen nadelige effekten vastgesteld.
Besluit Deze studie evalueert pijn-scores, TS en CPM in respons op sub-maximale inspanning bij 2 verschillende populaties met chronische pijn en gezonde controles. Bij patiënten met RA had inspanning positieve effekten op TS, wat normale EIA suggereert. Bij patiënten met CVS/FM, werden deze positieve effekten slechts geobserveerd na paracetamol en de resultaten waren inconsistent.
INLEIDING
Inspanning komt dikwijls naar voor als een centraal onderdeel bij de behandeling van patiënten met chronische pijn, omdat het effektief is bij verschillende chronische pijn aandoeningen, waaronder osteoarthritis en Reumatoïde Arthritis (RA), Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) [de auteurs verwijzen naar Edmonds M, McGuire H, Price J. Exercise therapy for Chronic Fatigue Syndrome. Cochrane Database Syst Rev (2004) 3: CD003200 - waar bleek dat voor een groot deel de minder stikte Oxford criteria werden gebruikt en dus zijn de bevindingen niet toepasbaar zijn op ernstig zieke patiënten] en fibromyalgie (FM) [Busch AJ, Webber SC, Brachaniec M et al. Exercise therapy for fibromyalgia. Curr Pain Headache Rep (2011) 15: 358-367].
Hoewel echter werd vastgesteld dat inspanning pijn-remmende mechanismen aktiveert bij gezonde individuen – wat resulteert in verhoogde pijn-drempels [Nijs J et al. Dysfunctional endogenous analgesia during exercise in patients with chronic pain: to exercise or not to exercise?; zie inleiding] – en bij patiënten met centrale sensitisatie (hyper-exciteerbaarheid van het centraal zenuwstelsel), zoals CVS en FM, wordt een verschillende respons waargenomen. Ze zijn niet in staat om endogene pijn-remming in respons op verschillende vormen van inspanning te aktiveren, wat resulteert in verlaagde pijn-drempels en mogelijks de verergerde symptomen na inspanning verklaart.
Elke poging om endogene pijn-inhibitie te verbeteren in de klinische praktijk blijft echter speculatief. Op dit moment is behandeling die de dalende modulatie zou verbeteren momenteel niet beschikbaar voor klinisch gebruik bij patiënten met chronische pijn. Dit is niet verwonderlijk, gezien het gebrek aan inzicht omtrent de precieze mechanismen van slecht-funktionerende dalende pijn-inhibitie [Dalende paden omvatten zenuwen die (van de hersenen) naar het ruggemerg gaan.] bij mensen met centrale sensitisatie, ook tijdens inspanning.
Zelfs bij de frequent gebruikte pijn-paradigmas die endogene pijn-inhibitie evalueren – geconditioneerde pijn-modulatie [CPM; een test die de capaciteit meet van een individu om pijn centraal te dempen (zie ook bij de procedure)] en versterkte pijn-facilitering, temporale sommatie (TS) – zijn de exacte mechanismen niet overtuigend. TS refereert naar het optellend effekt van herhaalde stimulatie van de C-vezels [Pijn-prikkels worden voornamelijk gegenereerd door sensorische zenuw-uiteinden van ongemyeliniseerde Aδ- (snelle transmissie; reageren voornamelijk op sterke mechanische stimuli, zoals het prikken in de huid met een naald) en dun-gemyeliniseerde (trage transmissie) C-vezels.], resulterend in de progressieve toename van elektrische ontladingen van tweede-orde neuronen [krijgen de prikkels van de C- en Aδ-zenuwen door] in het ruggemerg en dit wordt ervaren door mensen met verhoogde pijn. CPM is het ‘pijn-inhibeert-pijn’ mechanisme [een nociceptieve stimulatie vermindert de pijn van een andere nociceptieve stimulatie] – dat de werking vertegenwoordigt van het dalend inhiberend mechanisme – het “focussen” van de excitatie van de neuronen in de dorsale hoorn van het ruggemerg door het onderdrukken van naburige neuronale aktiviteit.
De huidige ‘state of the art’ geeft versterkte TS, verstoorde CPM en verstoring van door inspanning geïnduceerde analgesie (EIA) aan bij patiënten met centrale sensitisatie. Het is echter nog niet bekend of mechanismen die betrokken zijn bij EIA, en mechanismen betrokken bij CPM en TS, gelijkaardig zijn en of ze steunen op soortgelijke neurotransmitters of hoe ze met elkaar in verband staan. Er wordt verondersteld dat EIA verder CPM kan versterken en TS kan tegengaan.
Voorts is het mogelijk dat serotonerge mechanismen betrokken zijn bij deze processen en dat medicatie die deze mechanismen beïnvloedt, TS zou kunnen dempen, en EIA en CPM ondersteunen. Acetaminophen (paracetamol) bv. werkt allereerst centraal: het versterkt dalende inhiberende mechanismen, namelijk de serotonerge dalende pijn-banen. Het feit dat meerdere genotypes van het serotonine-gen gerelateerd zijn met hogere niveaus qua pijn-intensiteit bij patiënten met centrale sensitisatie, ondersteunt de hypothese dat het aktiveren van serotonerge dalende mechanismen de CPM en het onderdrukken van TS verbetert. Bovendien lijkt het dat paracetamol de inspanning-capaciteit verbetert [Er wordt hierbij gerefereerd naar een studie bij getrainde competitie-fietsers !?], waarschijnlijk te wijten aan een afname van de waargenomen pijn. Dit kan er op wijzen dat paracetamol ook EIA kan ondersteunen.
De huidige studie onderzocht (1) of CPM en TS gerelateerd zijn met EIA bij gezonde controles en bij patiënten met chronische pijn; (2) of de werking van deze mechanismen serotonine-gemedieerd zijn (dit door het vergelijken van paracetamol met placebo); en (3) of verschillende populaties met chronische pijn anders reageren op verschillende condities. De huidige studie focust op 2 chronische pijn populaties: mensen met RA, en mensen met CVS en co-morbide FM (CVS/FM). Hoewel een hoeveelheid literatuur over chronische pijn beschikbaar is, hebben slechts weinig studies directe vergelijkingen gemaakt tussen verschillende chronische pijn aandoeningen. De vergelijking van verscheidene chronische pijn aandoeningen is cruciaal voor het ontrafelen van de verschillen en gelijkenissen wat betreft de aard van de of chronische pijn, bijzonderlijk naar behandeling toe. In de huidige studie werd een chronische pijn aandoening met een perifere pathologie van de gewrichten (RA) vergeleken met een chronische pijn populatie waar centrale sensitisatie wordt beklemtoond (CVS/FM).
METHODES
[…]
Individuen
2 chronische pijn populaties: RA en personen met een typisch beeld van centrale sensitisatie: individuen die voldoen aan de criteria voor zowel CVS [‘Centre of Disease Control’ criteria] als primaire fibromyalgie (FM) [‘American College of Rheumatology’]. Er werd ook een gezonde sedentaire pijn-vrije controle-groep opgenomen [op het moment van de deelname geen pijn-klachten]. Alle deelnemers waren vrouwen tussen 18 en 70 jaar. Sedentair werd gedefinieerd als het hebben van een sedentaire job en het uitvoeren van < 3 uur matige fysieke aktiviteit/week [matig = minstens 3 x de energie die passief wordt verbruikt]. Om verstorende factoren uit te sluiten, mochten de deelnemers niet zwanger zijn maar 1 jaar post-nataal, en werd hen gevraagd antidepressiva en andere medicatie te stoppen 2 weken voorafgaand aan de studie, alsook geen lichamelijke inspanning te verrichten en zich te onthouden van caffeïne, alkohol of nicotine op de dag van het experiment. Omwille van ethische redenen was niet-opioïde pijn-medicatie (niet-steroïdale anti-inflammatoire medicijnen & paracetamol) toegestaan […] tot 48 uur voor het experiment.
[…]
Procedure
[…] De respons – verbale cijfer-schaal [VNRS; zelf-rapportering van acute pijn], temporale sommatie van pijn (TS) en CPM – bij sub-maximale inspanning werd geëvalueerd na placebo of paracetamol, om te kijken of aktivatie van serotonerge dalende paden een invloed hadden op de respons. Dit protocol werd herhaald in een ‘cross-over’-ontwerp (experimentele groepen werden controle-groep, en omgekeerd) met een week tussentijd. […]
Paracatemol en Placebo
Zowel placebo (1 g dextrose) en acetaminophen (1 g paracetamol) werden […] toegediend op een voor de patiënten en de onderzoekers geblindeerde manier. De capsules werden oraal toegediend 30 minuten voor de bepaling van de pijn-inhibitie […]. Randomisatie gebeurde via een computer-programma. […]
Endogene Pijn-inhibitie
De doeltreffendheid van endogene pijn-inhibitie werd bepaald d.m.v. een procedure voor TS en CPM [Cathcart et al. Reliability of temporal summation and diffuse noxious inhibitory control. Pain Res Manag (2009) 14: 433 438]. Deze procedure evalueert de mate van TS in respons op 10 pulsen van 1 sec van de Fischer algometer [instrument voor het bepalen van de gevoeligheid voor pijn veroorzaakt door druk] met ‘pressure-pain threshold’ [PPT; drempel waar druk-pijn wordt gevoeld] intensiteit (druk-verhoging 2 kg/sec). De TS procedure werd afzonderlijk uitgevoerd aan de dorsale oppervlakte van de midden-vinger van de rechter hand tussen de eerste en tweede distale gewrichten en aan het midden van trapezius [monnikskapspier] van de rechter arm. De PPTs werden opgenomen 2 minuten voor de TS-procedure (gemiddelde van 2 metingen – druk-toename 1 kg/s – met 30 sec tussenpauze). Er werd de individuen gevraagd de intensiteit en onaangenaamheid van de pijn van de 1e, 5e en 10e puls op een verbale numerische schaal (0 = geen pijn, 10 = ergst mogelijke pijn) aan te geven. CPM werd bepaald door het herhalen van de TS-bepaling samen met een conditionering-stimulus (om CPM op te wekken). De conditionering-stimulus was een afsluitend manchet aan de linker arm dat werd opgeblazen tot een pijnlijke intensiteit. Deze druk werd aangehouden gedurende 30 sec en dan aangepast tot een VNRS gelijk aan 3. Deze druk werd op dit niveau aangehouden terwijl de TS werd opgewekt. Deze procedure […] leek betrouwbaar. Bij gezonde controles is de CPM die wordt geïnduceerd door het ischemisch [zuurstof-gebrek] manchet in staat TS te dempen. Dezelfde methode bleek in staat dysfunktionele endogene analgesie aan te tonen bij patiënten met CVS/FM in rust. [verwant rapport: Meeus M et al. Does Acetaminophen activate endogenous pain inhibition in Chronic Fatigue Syndrome/fibromyalgia and Rheumatoid Arthritis? A double-blind randomized controlled cross-over trial. Pain Physician (2013) 16: E61–E70]
Uitkomst-metingen
Als uitkomst voor de 1e VNRS werd de eerste score van de eerste puls van de TS-procedure, zonder opgeblazen manchet, genomen (dus de pijn-score voor één enkele ongeconditioneerde druk-puls aan pijn-drempel intensiteit).
De temporale sommatie was het verschil tussen de 10e en de 1e pijn-score voor opblazen van het manchet. De toename voor CPM was het verschil tussen de 10e pijn-score vóór en de 10e tijdens afsluiting. Daartoe werden 8 TS-scores (TS1-TS4: met placebo en TS5-TS8 met acetaminophen) en 4 CPM-scores (CPM1-2: met placebo en CPM3-4: met acetaminophen) per test-plaats (vinger en schouder) verkregen voor elke deelnemer.
Sub-maximale Inspanning Test
De deelnemers voerden een gestandardiseerd protocol met sub-maximale inspanning uit op een fiets-ergometer, voorafgegaan en gevolgd door de pijn-metingen. Het protocol voor sub-maximale inspanning bestond uit het inspanning-protocol van de ‘Aerobic Power Index Test’ (een toename van 25 Watt/min tot 75% van de voor leeftijd voorspelde maximale hartslag was bereikt). De ‘Aerobic Power Index Test’ is een betrouwbaar en gevalideerd protocol voor sub-maximale inspanning test bij chronische patiënten en gezonde individuen. Dit inspanning-protocol verzekert dat de duur van de inspanning onder 15 min zal blijven bij de 2 patiënten-groepen, zodat vroege aanvang van vermoeidheid in de onderste ledematen door een onvoldoende conditie wordt vermeden.
Statistische Analyse
[…]
RESULTATEN
53 vrijwilligers namen deel aan de studie (19 patiënten met CVS/FM, 16 patiënten met RA en 18 gezonde controles), allen vrouwen tussen 23 en 69 jaar. […]
Post-exertionele Veranderingen binnen Groepen
Er werden geen significante veranderingen gezien in de controle-groep zowel na placebo als paracetamol. In de CVS/FM-groep steeg enkel de VNRS aan de schouder significant met placebo. Er werd enkel in de RA-groep een significante daling qua TS en een significante toename qua CPM gevonden onder beide omstandigheden.
Vergelijking van Post-exertionele Veranderingen tussen de Groepen
Buiten een significant groep-effect voor de VNRS (P tussen 0.004 & 0.049) met paracetamol en placebo, met hogere VNRS-scores voor de patiënten met CVS/FM vergeleken met de RA- en de controle-groep, waren er geen effekten.
Na inname van paracetamol, was er neiging tot vermindering qua TS na inspanning in alle groepen (zowel aan de vinger als de schouder), hoewel er geen significant tijd-effekt non worden getoond. Niettemin werd met placebo een significant interaktie-effekt aan de vinger geobserveerd (P = 0.016), het resultaat van een toename qua TS in de controle-groep en een daling qua TS de patiënten-groepen na inspanning. Omgekeerd vertoonden patiënten met CVS/FM een toename qua TS (aan de schouder), terwijl de controle- en de RA-groep een daling vertoonden […].
Voor CPM konden geen significante tijd-, groep- of interaktie-effekten worden gezien – CPM had te neiging te verminderen na inspanning in de RA- en de controle-groep.
Invloed van Paracetamol op Inspanning-geïnduceerde Veranderingen
Zowel voor TS als CPM lijkt paracetamol de respons die optrad bij placebo te “versterken” in de RA- en de controle-groep. Dit betekent dat baseline TS over het algemeen lager was na paracetamol en CPM over het algemeen hoger, en met relatief gelijkaardige wijzigingen na inspanning.
Bij patiënten met CVS/FM veroorzaakte paracetamol over het algemeen de tegengestelde reaktie vergeleken met placebo en daarnaast waren de resultaten aan de vinger de omgekeerde van die aan de schouder, wat zeer inconsistente bevindingen oplevert bij de CVS/FM-patiënten.
Blindering
[…] succesvol.
BESPREKING
Dit is de eerste studie die de respons van pijn, TS en CPM op inspanning controleerde, bij verschillende populaties (CVS/FM, RA & controles) en onder verschillende omstandigheden (placebo of paracetamol). Op deze manier betrachtten we de mechanismen achter en de relatie tussen verschillende aspekten van endogene pijn-inhibitie te ontrafelen, om meer inzicht te verwerven in centrale pijn-verwerking en verdere behandeling van chronische pijn patiënten te dirigeren.
Post-exertionele Veranderingen
In het algemeen werd een niet-significante vermindering qua VNRS (gerapporteerd bij een eerste druk-stimulus die gelijk was aan de PPT) gezien na inspanning, zowel bij de patiënten als de controles, na paracetamol of placebo.
Na het innemen van paracetamol, verminderde TS doorgaans na inspanning bij patiënten met RA en gezonde controles, met significante verminderingen in de RA-groep. Gereduceerde TS suggereert betere endogene pijn-inhibitie na inspanning.
Het feit dat, bij patiënten met RA en gezonde controles, de CPM daalde na inspanning is opvallend, omdat een reductie qua CPM wijst op slechtere CPM-funktie na inspanning.
De bevinding van verminderde TS na inspanning ligt in de lijn van werk door een andere onderzoekgroep, die gereduceerde TS na inspanning bij gezonde controles en gestegen TS bij patiënten met FM rapporteerden.
Om de gedaalde CPM na inspanning te verklaren, kunnen 3 mogelijke hypothesen worden geponeerd: (1) EIA en CPM steunen niet op gelijkaardige mechanismen; (2) CPM-effekten konden niet stijgen na inspanning omdat CPM-scores gebaseerd zijn op verschillen in TS-scores met en zonder afknelling, en TS-scores (zonder afknelling) reeds significant gereduceerd waren na inspanning, wat leidt tot een kleiner potentieel voor CPM-effekten; en (3) de accumulatie van 2 pijn-inhiberende stimuli (inspanning en conditionering-stimulatie) is minder efficiënt dan de som van de 2 individuele condities. De laatste hypothese kan worden ondersteund door de bevindingen van Arendt-Nielsen et al. [Experimental muscle pain impairs descending inhibition. Pain (2008) 140: 465-471], die vond dat 2 gelijktijdige conditionerende pijn-stimuli (spierpijn en ‘cold pressor pain’ [onderdompelen van de hand in ijs-water]) minder CPM veroorzaken vergeleken met één van de conditionering-stimuli alleen. Dit zou kunnen worden vertaald naar de accumulatie van de conditionering-stimuli inherent aan inspanning en de conditionering-stimulus van het opgeblazen manchet. EIA zou in feite (gedeeltelijk) kunnen worden veroorzaakt door CPM.
De tweede hypothese lijkt minder plausibel omdat de CPM-scores negatief werden. Dit betekent dat zelfs een pijn-toename werd geobserveerd tijdens opblazen van het manchet, wat wijst op spatiale [ruimtelijke] sommatie [Meerdere zenuwen sturen een zwakke prikkel, die normaal niet voldoende is om doorgegeven te worden, maar doordat er zoveel zwakke prikkels gelijktijdig aankomen leidt dit wel tot het doorgeven van het signaal.] van de 2 heterotopische stimuli [heterotopische pijn = pijn die opduikt in een ‘verkeerd’ deel van het lichaam], een fenomeen dat veeleer wordt verwacht bij gesensitiseerde patiënten. Daarom lijken de eerste en de laatste hypotheses de meest belovende, CPM en EIA zijn afhankelijk van verschillende mechanismen en versterken elkaar niet. Maar deze hypothese vereist meer onderzoek met verschillende inspanning-protocollen die meer belastend mogen zijn voor de gezonde controles.
Behalve de onverwachte observatie van gedaalde CPM na inspanning, vertonen patiënten met RA de meest consistente respons op inspanning en paracetamol, wat wijst op behoorlijke pijn-verwerking bij deze patiënten, analoog met gezonde controles. Centrale sensitisatie is daarom onwaarschijnlijk bij deze patiënten, zoals wordt ondersteund door het verwant rapport over normale CPM-funktie bij RA. Bijgevolg: inspanning-therapie is een bruikbaar instrument bij patiënten met RA om endogene pijn-inhibitie te aktiveren en pijn te beheersen bij deze patiënten. Aangezien ze een normale respons hebben op sub-maximale inspanning, worden gedacht dat gematigde inspanning-programmas voordelig zijn voor pijn-verlichting bij deze patiënten. In tegenstelling tot gesensitiseerde patiënten, wordt een normale inspanning-tolerantie verwacht bij deze patiënten.
Paracetamol vs. Placebo
De placebo-responsen lijken een afspiegeling van de paracetamol-responsen bij gezonde controles en patiënten met RA, maar de TS-scores zijn ietwat hoger en de CPM-scores lager, wat er op wijst dat paracetamol een analgetische werking heeft, maar het verandert de centrale pijn-verwerking niet. De responsen bij patiënten met CVS/FM zijn echter zeer inconsistent en geven aan dat inspanning geen veralgemeende EIA induceert, zelfs na inname van paracetamol. Dit verklaart waarom de meeste patiënten een verslechtering van de symptomen ervaren na inspanning. Bronnen van nociceptie zijn inherent aan inspanning (bv. micro-trauma in de werkende spieren en een laag-gradige inflammatoire respons op inspanning), en in afwezigheid van EIA kan inspanning leiden tot meer pijn op korte termijn. Bijgevolg: dysfunktioneren van endogene pijn-inhibitie bij mensen met chronische pijn wordt voor klinici vooral duidelijk tijdens lichamelijke aktiviteit. Deze bevindingen bevestigen eerdere observaties van dysfunktionele EIA bij patiënten met CVS en FM. Het feit dat TS gestabiliseerd of verminderd is na inspanning na inname van paracetamol, opent deuren voor het initiëren van inspanning-therapie bij deze patiënten. Het ultieme doel van inspanning-therapie bij deze patiënten is het behandelen van centrale sensitisatie door het her-trainen van de endogene pijn-inhibitie. Na het opstarten van behandeling worden inspanning-programmas dikwijls slecht verdragen omwille van verergeringen van de pijn. Om deze eerste barrière te overwinnen, zouden centraal werkende medicijnen een oplossing kunnen bieden. Door middel van het onderdrukken van inspanning-pijn, die niet voldoende wordt geïnhibeerd door endogene pijn-inhibitie, zouden patiënten in staat kunnen zijn een zachte her-training van hun endogene pijn-inhibitie op te starten, zonder een ernstige terugval na elke inspanning. Dit zou van bijzonder belang kunnen zijn, niet enkel voor het verbeteren van de opvolging van de behandeling, maar ook voor het vermijden van een herhaald spervuur van nociceptieve input in het centraal zenuwstelsel, wat typisch centrale sensitisatie onderhoudt of zelfs verergert.
Beperkingen en Suggesties voor Verdere Research
Of paracetamol echt kan helpen in de vroege stadia van een inspanning-programma om endogene pijn-inhibitie te behouden, zou onderwerp van verdere studie moeten worden. Nu lijkt het er op dat verstoorde endogene pijn-inhibitie bij deze patiënten te wijten is aan is verstoorde serotonerge transmissie, aangezien paracetamol allereerst serotonerge dalende inhiberende paden versterkt. Verder onderzoek zou de focus op andere neurotransmitters en molekulen zoals opioïden kunnen bevorderen. Bovendien zou het interessant zijn een baseline beoordeling op te nemen bij verdere research. In de huidige studie kon de paracetamol-conditie slechts worden vergeleken met een placebo-conditie, en het placebo-effekt zou deze resultaten kunnen beïnvloeden. Inderdaad: er werd aangetoond dat de modulatie van pijn door verwachtingen gemedieerd wordt door ‘top-down’ endogene pijn-modulerende systemen die nociceptieve signaal-verwerking aantasten. De blindering leek echter doeltreffend in de huidige studie; het effekt van pijn omwille van verwachtingen werd getemperd.
Het is mogelijk dat sommige onovertuigende resultaten in de huidige studie te wijten zijn aan een inspanning-test die onvoldoende was om de typische EIA te veroorzaken bij gezonde controles en om verstoorde EIA bij personen met centrale sensitisatie te ontwarren. Hetzelfde inspanning-protocol onthulde echter reeds significante veranderingen qua pijn-drempels bij zowel gezonde controles (verhoging), CVS-patiënten en patiënten met chronische met whiplash geassocieerde aandoeningen (verlaging).
Ten slotte: het mechanisme en de klinische relevantie achter de verminderde CPM na inspanning verdient verdere aandacht.
BESLUIT
Patiënten met RA vertonen EIA in respons op een sub-maximale fiets-inspanning, die tot expressie komt via gereduceerde TS na inspanning. Bij patiënten met CVS/FM zijn de resultaten meer tegenstrijdig maar er werden niet-significante verminderingen qua TS in respons op inspanning na het innemen paracetamol geobserveerd, wat suggereert dat een verstoring van de door inspanning geïnduceerde analgesie kan worden ondersteund door het aktiveren van serotonerge mechanismen of door het eenvoudig-weg onderdrukken van de pijn.
Verrassend is dat CPM-effekten verminderen na inspanning, hoewel niet significant. Dit betekent dat het “pijn-inhibeert- pijn” mechanisme minder efficiënt is of zelfs verdwijnt na inspanning.
De resultaten van patiënten met RA zijn gelijkaardig met die van de gezonde controles, wat het vermoeden van centrale sensitisatie bij deze patiënten weerlegt en dat paracetamol de respons op inspanning versterkt.
Bij patiënten met CVS/FM zijn de resultaten minder vanzelfsprekend en is verder onderzoek aangewezen. Het preliminair bewijsmateriaal van de huidige studie wijst naar een combinatie van centraal-werkende medicijnen en inspanning-therapie ter ondersteuning van pijn-inhibitie en om verergeringen te verkomen.
