Dat een gevoeligheid voor histamine betrokken is bij de pathogenese van CVS, leerden we al uit het artikel ‘Acetylcholine mediated vasodilatation in the microcirculation of patients with Chronic Fatigue Syndrome’ van het team rond Vance Spence & Neil Abbot (zie ‘Bloed-circulatie abnormaal bij mensen met CVS’).
In het stuk ‘Mest-cellen & Substantie-P’ brachten we ook al informatie aan over de mogelijke betrokkenheid van mest-cellen bij M.E.(cvs) en gerelateerde aandoeningen (Theoharides et al. ‘Fibromyalgia – New Concepts of Pathogenesis and Treatment’. International Journal of Immunopathology & Pharmacology (2006) 19: 5-9)…
Problemen met staan (frequent gerapporteerd door M.E.(cvs)-patiënten) bleken ook al gelinkt met zgn. mest-cel aktivatie (MCA) bij POTS (‘postural tachycardia syndrome’) -patiënten: Biaggioni et al. (Vanderbilt Universiteit) vonden dat degranulatie van mest-cellen duizeligheid en verlaagde bloeddruk kunnen veroorzaken. Deze researcher, die orthostatische intolerantie bestudeert, merkte op dat mest-cellen strategisch gepositioneerd zijn om de aktiviteit van het sympathetisch zenuwstelsel (dat een sleutel-rol heeft bij M.E.(cvs)) te moduleren. In de studie hieronder, wordt een proces beschreven waarbij mest-cel aktivatie (MCA) orthostatische intolerantie veroorzaakt, voornamelijk bij patiënten die last hebben van ‘flushing’ (blozen, rood worden van de huid; ‘blushing’ is milder, beperkt tot het gezicht).
Intrigerend is dat neuropeptide-Y) – voorgesteld als biomerker voor CVS (zie ‘Neuropeptide-Y: biomerker voor symptoom-ernst bij CVS’ – degranulatie van mest-cellen kan induceren en zodoende de bloeddruk doen dalen. Biaggioni vond dat POTS-patiënten met mest-cel aktivatie episodes met ‘flushing’, kortademigheid, hoofdpijn, duizeligheid, overvloedig urineren en gastro-intestinale symptomen (diarree, misselijkheid en braken) ondervonden. Deze symptomen zouden kunnen worden veroorzaakt door zaken die normaal onschadelijk zijn, zoals lange perioden staan, inspanning, de premenstruele cyclus, maaltijden en sexuele betrekkingen.
Biaggioni’s team triggerede mest-cel aktivatie door POTS-patiënten te doen staan gedurende 30 min en/of door zich te laten inspannen op een loopband, en te bekijken of ze gingen blozen en hoge methyl-histamine (metaboliet van histamine; verhoogd bij aandoeningen geassocieerd met gestegen mest-cel aktiviteit) waarden hadden. Ze merkten op dat beta-blokkers met voorzichtigheid dienen te worden gebruikt, aangezien ze verdere mest-cel aktivatie bij patiënten met MCA kunnen induceren. Hij signaleerde ook een proces waarbij inspanning wel eens mest-cel aktivatie zou kunnen veroorzaken bij sommige POTS (en M.E.(cvs)) -patiënten. Mogelijks een toestand die “inspanning-anafylaxis” (anafylaxis = acute systemische allergische reaktie) wordt genoemd. (Zie ook ‘Gevaarlijke inspanning’)
Inspanning-geïnduceerde anafylaxis treedt op wanneer inspanning mest-cellen triggert om hun inhoud uit te storten wat jeuk, netelroos, ‘flushing’, piepende ademhaling (gladde spieren rond de bronchi trekken samen), misselijkheid, buik-krampen en diarree veroorzaakt (histamine stimuleert de maagzuur-sekretie). De histamine uit mest-cellen stimuleert ook vasodilatie (verwijding van de bloedvaten) en verhoogt vasculaire doorlaatbaarheid, hartslag en cardiale contractie. Als de aktiviteit stopt, verdwijnt de aandoening gewoonlijk; anders dan bij M.E.(cvs) dus, wat niet wil zeggen dat het niet gebeurt bij sommige mensen met M.E.(cvs). Als de fysieke aktiviteit aanhoudt, zouden patiënten verlaagde bloeddruk, oedeem en uiteindelijk een cardiovasculaire inzinking kunnen ondervinden.
In onderstaand artikel wordt ook gewag gemaakt over de respons op behandeling bij een klein aantal patiënten (maakte eigenlijk geen deel uit van de studie en het betreft anecdotische observaties): er werd opgemerkt dat patiënten verbeterden onder behandeling met H1 en H2 histamine receptor-blokkers met het sympathisch zenuwstelsel inhiberend α-methyldopa (stimuleert selektief α-adrenerge receptoren), of een combinatie van beide. Bij sommige patiënten daarentegen triggerden β-blokkers episodes consistent met acute MCA.
Gezien de rapporten over betrokkenheid van mest-cellen bij fibromyalgie startte Dr Dennis Ang (‘Clincial Research Centre for Pain and Fibromyalgia’, Indianapolis, In, V.S.) een kleine door de ‘National Institues of Heakth’ gefinancierde studie (clinicaltrials.gov) met het anti-histaminicum ketotifen (blokkeert de H1 histamine-receptoren; gaat niet door de de bloed-hersen-barrière en veroorzaakt dus geen slaperigheid) bij FM-patiënten. Preliminaire resultaten suggereerden dat het medicijn werkt, effekt heeft op FM-gerelateerde pijn… Volgens Theoharides zou ketotifen wel de afgifte van tot allergie leidende immuun-factoren blokkeren maar niet die van pro-inflammatoire cytokinen. Ketotifen is ook een mest-cel stabilisator en vermindert darm-overgevoeligheid / verbetert intestinale symptomen bij prikkelbare darm syndroom. We wachten de resultaten van Ang’s studie af en moeten nog zien of iemand de test bij M.E.(cvs) nuttig acht…
————————-
Hypertension. 2005; 45: 385-390
Hyperadrenergic Postural Tachycardia Syndrome in Mast Cell Activation Disorders
Cyndya Shibao, Carmen Arzubiaga, L. Jackson Roberts II, Satish Raj, Bonnie Black, Paul Harris, Italo Biaggioni
From the Division of Clinical Pharmacology, Department of Medicine and Pharmacology, and the Autonomic Dysfunction Centre, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tn, USA
Samenvatting
Posturaal tachycardie syndroom (POTS) is een invaliderende aandoening die over het algemeen anderzijds normale jonge vrouwen treft. Omdat deze patiënten zich kunnen presenteren met een ‘flushing’ aandoening, hypothiseerden we dat mest-cel aktivatie (MCA) kan bijdragen aan de pathogenese ervan. We beschrijven hier POTS-patiënten met MCA (MCA/POTS) – diagnose via episodes van ‘flushing’ en abnormale verhogingen van methyl-histamine in de urine - en vergeleken ze met POTS-patiënten met periodes van ‘flushing’ maar normaal methyl-histamine in de urine, en met normale gezonde voor leeftijd gematchte vrouwelijke controles. MCA/POTS-patiënten waren gekenmerkt door episodes van ‘flushing’, kortademigheid, hoofdpijn, duizeligheid, overvloedige diurese [aanmaak van urine] en gastro-intestinale symptomen zoals diarree, misselijkheid en braken. Uitlokkende gebeurtenissen omvatten langdurig staan, inspanning, premenstruele cyclus, maaltijden en sexuele gemeenschap. Daarnaast waren de patiënten geïnvalideerd door orthostatische intolerantie en een kenmerkende hyper-adrenerge respons [Orthostatische hypotensie kan globaal in 2 categorieën verdeeld worden: een hypo-adrenerge (pathologie van het autonoom zenuwstelsel) met zeer lage en een hyper-adrenerge (hypovolemie, varices) categorie met zeer hoge catecholaminen-spiegels. Zie ook ‘Orthostatische hypotensie/tachycardie & veneuze pooling bij CVS’] op staan, met orthostatische tachycardie (van 79 ± 4 tot 114 ± 6 bpm), verhoogde systolische bloeddruk bij rechtopstaan (van 117 ± 5 tot 126 ± 7 mm Hg t.o.v. geen verandering biij POTS-controles), verhoogde systolische bloeddruk [BP] op het einde van fase II van het Valsalva-manoeuvre [Poging tot uittademen met gesloten mond en neus; in de geneeskunde bedoeld als test voor de hart-funktie en autonome controle van het hart. In de tweede van de 4 fasen daalt de bloeddruk aanvankelijk maar dan vernauwen de bloedvaten zodat de druk weer stijgt.] (157 ± 12 versus 117 ± 9 bij normale controles en 119 ± 7 mm Hg in POTS; P = 0.048), en een overdreven fase IV [BP keert terug naar normale waarden] bloeddruk ‘overshoot’ [overschrijding van de initiële BP] (50 ± 10 versus 17 ± 3 mm Hg bij normale controles; P< 0.05). Besluit: MCA zou overwogen moeten worden bij patiënten met POTS die last hebben van ‘flushing’. Deze patiënten hebben dikwijls een typische hyper-adrenerge respons maar er dient grote voorzichtigheid in acht te worden genomen bij het aanwenden van β-blokkers, als ze al worden gebruikt; en behandeling gericht tegen mest-cel mediatoren [mest-cellen produceren en secreteren talrijke vaso-aktieve, nociceptieve en inflammatoire mediatoren: histamine, kininen, prostaglandinen, leukotriënen, cytokinen en de proteolytische enzymen chymase & tryptase] zou vereist kunnen zijn.
*************************
In het artikel hierboven werd ook gesproken over het triggeren van Mest-Cel Aktivatie door inspanning… Bij 3 patiënten die een inspanning leverden op een loopband, leidde dit tot ‘flushing’, wat geassocieerd bleek met een verhoogd urinair methyl-histamine.
Het valt op te merken dat CVS- én POTS-patiënten moeite hebben met inspanning. Dit leidde onze zoektocht naar onderstaand artikel, van dezelfde onderzoek-groep, waarin wordt besloten dat CVS en POTS nauw verwant zijn…
————————-
Clin Sci (Lond). 2012 Feb;122(4):183-92
Neurohumoral and haemodynamic profile in postural tachycardia and Chronic Fatigue Syndromes
Okamoto LE, Raj SR, Peltier A, Gamboa A, Shibao C, Diedrich A, Black BK, Robertson D, Biaggioni I
Vanderbilt Autonomic Dysfunction Centre, Vanderbilt University School of Medicine, Nashville, Tn, USA
Samenvatting
Meerder studies erkennen een overlapping tussen CVS en POTS. We vergeleken het autonome en neurohormonale fenotype van POTS-patiënten met CVS (CVS/POTS) met die zonder CVS (niet-CVS/POTS), om te bepalen of CVS/POTS een unieke klinische entiteit met een afzonderlijke pathofysiologie vertegenwoordigt. We recruteerden 58 patiënten met POTS, waarvan er 47 in aanmerking kwamen voor deelname. Een totaal van 93% daarvan rapporteerde ernstige vermoeidheid [‘Checklist of Individual Strength’, vermoeidheid-subschaal > 36] en 64% (n = 30) voldeden aan de criteria voor CVS (CVS/POTS). De prevalentie van de CVS-symptomen (CDC-criteria) was hoger bij de CVS/POTS-groep maar het patroon van de symptomen was gelijkaardig in beide groepen. Het lichamelijk funktioneren was laag voor beide groepen (RAND-36 ‘Health Survey’, 40 ± 4 t.o.v. 33 ± 3; P = 0.153), ondanks de ernstiger vermoeidheid bij CVS/POTS-patiënten (CIS vermoeidheid-subschaal 51 ± 1 t.o.v. 43 ± 3; P = 0.016). CVS/POTS-patiënten hadden hogere orthostatische tachycardie dan de niet-CVS/POTS-groep (51 ± 3 t.o.v. 40 ± 4 slagen/min; P = 0.030), hogere lage-frequentie variabiliteit van de bloeddruk (6,3 ± 0,7 t.o.v. 4,8 ± 1,0 mm Hg; P = 0.019), hogere bloeddruk-herstel van vroege-naar-late fase phase II van het Valsalva-manoeuvre [zie eerste samenvatting] (18 ± 3 t.o.v. 11 ± 2 mm Hg; P = 0.041) en een hogere PRA (plasma renine aktiviteit [Het enzyme renine speelt een belangrijke rol bij de regulering van de bloeddruk, dorst en urine-produktie.]) in ruglig (1,5 ± 0,2 t.o.v. 1,0 ± 0,3 ng/ml per·h; P = 0.033) en rechtopstaand (5,4 ± 0,6 t.o.v. 3,5 ± 0,8 ng/ml per h; P = 0.032). Besluit: vermoeidheid en CVS-definiërende symptomen zijn courant bij POTS-patiënten. De meerderheid onder hen voldoet aan de criteria voor CVS. CVS/POTS-patiënten hebben hogere merkers voor sympathische aktivatie maar maken deel uit van het POTS-spectrum. Men zou deze sympathische aktivatie moeten overwegen bij de behandeling van deze patiënten.
*************************
Wat ons terugleidt naar de anti-histaminicum studie in onze inleiding en de overweging dat het nut bij M.E.(cvs) ook zou mogen worden onderzocht… Biaggoni’s team concentreert zich ondertussen verder op POTS en het verbeteren van de symptomen er van, echter op een ander manier. In het artikel ‘Desmopressin acutely decreases tachycardia and improves symptoms in the postural tachycardia syndrome’ (Heart Rhythm (2012) 9: 1484-90) zoekt hij, omdat veel patiënten met POTS een laag bloed-volume hebben (zie ‘Bloedvolume & verminderde hartfunktie bij CVS’), een manier om het bloed-volume te verhogen. Er werd getest of desmopressine (merknaam voor DDAVP, 1-deamino-8-D-arginine vasopressine; een synthetisch vervangmiddel voor vasopressine – ADH, anti-diuretisch hormoon – het hormoon dat de urine-produktie vermindert) POTS zou verbeteren. De hartslag in stand bleek significant lager na DDAVP (0,2 mg oraal) en de symptoom-last verbeterde met DDAVP. Er werd besloten dat oraal DDAVP tachycardie significant verminderde en de symptomen van POTS verbeterde. “Het veiligheid-profiel van deze benadering moet echter worden onderzocht vooraleer het kan worden aanbevolen voor routine-matige behandeling van deze patiënten.” (Mogelijke bijwerkingen van DDAVP: blozen, hoofdpijn, duizeligheid, vocht-retentie, …)
Noteer dat wij hier niet willen aanzetten tot onoordeelkundig gebruik van om het even wat. Wij wensen enkel mogelijke onderzoek-pistes aan te geven.
