Eerder gaven we al mee: ‘Significant aantal patiënten met ‘single-fibre’ polyneuropathie heeft symptomen die M.E./CVS-diagnose ondersteunen’. Daarin ook wat uitleg/duiding over onderstaand onderzoek en een verwijzing naar ‘‘Small-fibre’ polyneuropathie i.p.v. fibromyalgie’). Er werd een uitgebreide publicatie aangaande eventuele neuropathie bij M.E.(cvs) aangekondigd: dat is nu een feit…

Hierbij werd de vraag gesteld of een invasieve cardiopulmonaire inspanning-test en huidbioptie informatie kunnen verstrekken over de pathofysiologie van inspanning-intolerantie bij M.E.(cvs) en de mogelijke verbanden met ‘small-fibre’ neuropathie. Men vond dat de gemiddelde arteriële druk in de hartboezem en piek zuurstof-opname tijdens inspanning bij M.E.(cvs) gemiddeld lager lagen dan bij controles. De veranderingen van rust naar piek qua cardiale ‘output’ werden vergeleken met de zuurstof-opname en er konden drie groepen (met lage, normale en hoge pulmonaire bloeddoorstroming) worden geïdentificeerd. De ‘low-flow’ groep had een lagere piek cardiale ‘output’ dan de ‘normal-flow’ en ‘high-flow’ groepen. De zuurstof-extractie was verzwakt bij de ‘high-flow’ groep t.o.v. de andere. 31% van de huidbiopten wees op ‘small-fibre’ neuropathie. Er werd besloten dat er twee types neurovasculaire ontregeling bijdragen tot de inspanning-intolerantie bij M.E.(cvs): verminderde cardiale ‘output’ door verstoorde terugkeer van veneus bloed en verzwakte perifere zuurstof-extractie. ‘Small-fibre’ pathologie kan neuropathische ontregeling veroorzaken door het omleiden van geoxygeneerd bloed van capillaire netwerken en het verminderen van de cardiale ‘return’.

————————-

Chest (Pre-print 2021)

Insights from invasive cardiopulmonary exercise testing of patients with Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome

Phillip Joseph (1), Carlo Arevalo (2), Rudolf K F Oliveira (3), Mariana Faria-Urbina (4), Donna Felsenstein (5), Anne Louise Oaklander (6,7), David M Systrom (4)

1 Division of Pulmonary, Critical Care and Sleep Medicine, Department of Medicine, Yale-New Haven Hospital, Yale University, New Haven, Connecticut, USA

2 Department of Medicine, University of Rochester Medical Centre, Rochester, New York, USA

3 Division of Respiratory Diseases, Department of Medicine, Federal University of Sao Paulo (UNIFESP), Sao Paulo, Brazil

4 Division of Pulmonary and Critical Care Medicine, Department of Medicine, Brigham and Women’s Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA

5 Infectious Diseases Unit, Department of Medicine, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA

6 Department of Neurology, Massachusetts General Hospital, Harvard Medical School, Boston, Massachusetts, USA

7 Department of Pathology (Neuropathology), Massachusetts General Hospital, Boston, Massachusetts, USA

Samenvatting

Achtgrond Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) komt voor bij tientallen miljoenen mensen wereldwijd; de oorzaken van exertionele intolerantie worden nog niet goed begrepen. Het label M.E./CVS overlapt met posturale orthostatische tachycardie (POTS) en fibromyalgie, en er werd gerapporteerd over objectief bewijsmateriaal voor ‘small-fibre’ neuropathie (SFN) bij ca. 50% van POTS- en fibromyalgie-patiënten.

Research-vraag Kunnen invasieve cardiopulmonaire inspanning testen (iCPET) en PGP9.5-immuno-labeling van huid-biopten van de onderbenen informatie verstrekken over de pathophysiologie over exertionale intolerantie bij M.E./CVS en de mogelijke verbanden met SFN?

Studie-ontwerp en methodes We analyseerden de gegevens van 1.516 invasieve iCPETs die werden uitgevoerd om exertionele intolerantie te onderzoeken. Na exclusie van patiënten met intrinsieke hart- of long-ziekte en selektie van personen met een rechter atriale druk (RAP) [atrium = hart-boezem] < 6,5 mmHg, werden de resultaten van 160 patiënten die voldeden aan de M.E./CVS-criteria (waar test-resulaten van huid-biopten beschikbaar waren) vergeleken met 36 controles. Rust vs. piek veranderingen qua cardiale ‘output’ (Qc [hoeveelheid bloed dat het hart per minuut wegpompt; slag-volume x hart-frequentie]) werden vergeleken met zuurstof-opname (Qc/VO₂-curve) om deelnemers met lage, normale of hoge pulmonaire bloeddoorstroming via identificatie van Qc/VO₂-tertielen [tertiel = een derde deel].

Resultaten Tijdens inspanning zagen we bij de 160 M.E./CVS-patiënten gemiddeld een lagere RAP (1,9 p/m 2 vs. 8,3 p/m 1,5; P < 0.0001) en piek VO₂ (80% p/m 21 vs. 101,4% p/m 17; P < 0.0001) dan bij controles. Het tertiel met lage doorstroming had een lagere piek Qc dan de tertielen met normale en hoge doorstroming (88,4 p/m 19% vs. 99,5 p/m 23,8% vs. 99,9 p/m 19,5%; P < 0.01). In tegenstelling daarmee hield de systemische zuurstof-extractie – die was verzwakt bij ‘high-flow’ versus ‘low- & normal-flow’ deelnemers (0,74 p/m 0,1% vs. 0,88 p/m 0,11 & 0,86 p/m 0,1; P < 0.0001) – verband met perifere left-to-right ‘shunting’ [shunt = abnormale verbinding, aftakking of omleiding; bloed gaat van de linker naar de rechter kant van het hart, met teruglekken van de systemische naar de pulmonaire circulatie]. Van de 160 biopten bij M.E./CVS-patiënten waren 31% consistent met SFN (epidermale bezenuwing ≤ 5,0% van de voorspelde waarde; P < 0.0001). De ernst van de ontzenuwing correleerde niet met inspanning-metingen.

Interpretatie Deze resultaten identificeren twee types perifere neurovasculaire ontregeleing die biologische plausibele bijdragende factoren zijn aan de door de (bij M.E./CVS) exertionele intolerantie onderdrukte Qc – door verstoorde veneuze ‘return’ [het naar het hart terugkerende bloed] en verstoorde perifere zuurstof-extractie. Bij de patiënten met ‘small-fibre’ pathologie kan neuropathische ontregeling die microvasculaire dilatatie [verwijding van de kleine bloedvaten] veroorzaakt, de inspanning beperken door de ‘shunting’ van geoxygeneerd bloed uit de capillaire netwerken en het reduceren van de cardiale ‘return’.

INLEIDING

[…]

M.E./CVS overlapt sterk met posturale orthostatische tachycardie syndroom (POTS) en fibromyalgie. Er is steeds meer bewijs dat ‘small-fibre’ neuropathie (SFN) impliceert bij ca. 50% van de fibromyalgie-patiënten [Oaklander AL et al. Objective evidence that small-fibre polyneuropathy underlies some illnesses currently labeled as fibromyalgia. Pain (2013) 154: 2310-2316 /// Grayston R et al. A systematic review and meta-analysis of the prevalence of small-fibre pathology in fibromyalgia: Implications for a new paradigm in fibromyalgia etiopathogenesis. Semin Arthritis Rheum. (2019) 48: 933-940 /// Evdokimov D et al. Reduction of skin innervation is associated with a severe fibromyalgia phenotype. Ann Neurol. (2019) 86: 504-516] en 38% van de POTS-patiënten, wat suggesties genereert over neuropathische en niet-neuropathische subtypes bij deze syndromen. [Lodahl M, Treister R, Oaklander AL. Specific symptoms may discriminate between fibromyalgia patients with vs without objective test evidence of small-fibre  polyneuropathy. Pain Rep. (2018) 3: e633]

Om de potentiële mechanismen op te helderen die aan de basis van de M.E./CVS-symptomen liggen, hebben we invasieve cardiopulmonaire inspanning-testen (iCPET) gebruikt om aan te tonen dat tot 20% van de patiënten met onverklaarde exertionele intolerantie een lage aërobe capaciteit heeft enkel te wijten aan lage biventriculaire [van de hart-ventrikels] vulling-druk, d.i. ‘pre-load failure’ (PLF [‘pre-load’ = uitrekking van de myocard-spier vóór de contractie]). Overéénkomstig rapporteren de meeste PLF-patiënten chronische vermoeidheid en 20% heeft een gedocumenteerde perifere dysautonomie.

Gezien de gegevens suggestief zijn voor hemodynamische fenotypes bij POTS en neurovasculaire ontregeling bij fibromyalgie, hypothiseerden we dat de abnormale inspanning fenotypes van M.E./CVS, bij sommige patiënten, SFN kunnen weerspiegelen. We hebben geen weet van eerdere studies met invasieve cardiopulmonaire inspanning-testen (iCPET) of huidbiopten bij M.E./CVS ondanks hun potentieel om mechanismen te identificeren die aan de basis liggen van inspanning-intolerantie. Het doel van deze studie was deze te gebruiken om inzichten te verwerven aangaande factoren bijdragend tot acute inspanning-intolerantie bij M.E./CVS, en initiële gegevens te verkrijgen over verbanden met SFN.

STUDIE-ONTWERP & METHODES

[…]

Studie-populatie

Er werden gegevens van 1.516 klinisch geïndiceerde iCPETs […] geanalyseerd. Om mogelijke storende sub-maximale inspanning en intrinsieke hart- en long-ziekte te elimineren, gingen we over tot uitsluiting van:

(1) Submaximale testen: maximum bereikte hartslag < 80% van deze voorspeld voor de leeftijd of een piek respiratoire uitwisseling ratio (RER) < 1,05; (2) Primaire pulmonaire mechanische beperking voor inspanning […]; (3) Pre-capillaire pulmonaire hypertensie in rust of bij inspanning […]; (4) Post-capillaire pulmonaire hypertensie: in rust of bij inspanning […]; (5) RAP ≥ 6,5 mmHg […]; (6) Onvolledige gegevens inclusief ontbreken van huidbiopt-resultaten.

Allen ondergingen een bijkomend review van het medisch dossier ter bevestiging van M.E./CVS (3 majeure criteria – t.t.z. chronische vermoeidheid ≥ 6 maand, post-exertionele malaise, niet-verfrissende slaap; plus 1 mineur criterium – cognitieve stoornis, orthostatische intolerantie). […]

Een controle-groep omvatte 36 patiënten die iCPET had ondergaan omwille van exertionele intolerantie maar normale resultaten had. Specifiek: er was bij inspanning of in rust geen pulmonaire hypertensie, hartfalen of gedaalde aërobe capaciteit […].

Protocol van de invasieve cardiopulmonaire inspanning test

[…] De pulmonaire en radiale arterieën [long- en pols-slagader] werden gekatheteriseerd […], waarna werd standaard rechter-hart katheterisatie [een katheter wordt via een ader (in de lies of de hals) tot in de rechter hartkamer en de longslagader opgeschoven] uitgevoerd met zuurstof-saturatie metingen om intra-cardiale [in het hart] ‘shunting’ vast te stellen. De patiënten werden dan naar het cardiopulmonair stress lab getransporteerd voor toenemende inspanning tot maximum op een fiets-ergometer, terwijl ventilatie en long-gas-uitwisseling werde gemeten […]. Hemodynamische parameters inclusief rechter atriale druk (RAP), gemiddelde pulmonaire arterie druk (mPAP) en gemiddelde arteriële druk (MAP) werden continu gemeten […]. De pulmonaire arteriële wig druk (PAWP [schatting voor de druk in het linker atrium]), en arteriële en gemengd-veneuze bloedgassen en pH werden eens per 60 seconden gemeten, en cardiale output (Qc) berekend […].

Ook de carboxyhemoglobine-waarden werden genoteerd en geen enkele waren verhoogd (gegevens niet getoond).

Huidbiopt-metingen voor SFN

Er werden 3 mm ‘punch’ biopten [cilindrisch, door de opperhuid en lederhuid, en in het onderhuidse vet] genomen na verdoving met lidocaïne van de huid 10 cm proximaal van de laterale malleolus [buitenzijde van het been] […]. Doorsneden werden immuungelabeld voor PGP9.5 [met een antilichaam tegen een neuron-specifiek proteïne], waarna de epidermale neurieten-densiteit werd gemeten […]. De standaard diagnostische ‘cut-off’ (≤ 5% van normale distributie van het lab, aangepast voor geslacht, leeftijd en ras) werd toegepast voor de interpretatie van bioptie-normaliteit. [Oaklander AL, Nolano M. Scientific advances in and clinical approaches to small-fibre polyneuropathy: A review. JAMA Neurol. (2019) 76: 1240-1251]

Gegevens-analyse

Voorspelde waarden voor piek zuurstof-opname (VO₂) werden berekend. Op basis van de rust/piek verandering van de cardiale ‘output’ in relatie tot zuurstof-opname (Qc/VO₂-curve) werden de deelnemers gecategoriseerd als laag, normaal of hoog qua pulmonaire bloeddoorstroming volgens Qc/VO₂-tertielen. Statistische analyses […] P-waarden < 0.05 = significantie.

RESULTATEN

Van de 1.516 patiënten waarvan de iCPET-rapporten werden gescreend, waren er 223 die voldeden aan de criteria voor PLF [‘pre-load failure’; zie inleiding] en waarvoor huidbiopt-gegevens beschikbaar waren. De 72% (160/223) die voldeden aan de M.E./CVS diagnostische criteria leverden een studiestaal van 160 patiënten op met 78% vrouwen. Significant geassocieerde aandoeningen waren POTS, fibromyalgie, mestcel-aktivatie syndroom (MCAS [aandoeningen gekenmerkt door accumulatie van genetisch gewijzigde mest-cellen en/of abnormale release van mediatoren door deze cellen; zie ‘Mest-cellen & Substantie-P’]) en een voorafgaande infektie. […]

De gemiddelde piek VO₂ was gedaald voor alle M.E./CVS-patiënten vergeleken met controles. Analyse van Qc/VO₂-curven bij oplopende inspanning onthulde lage (4; 3,2 – 4,4), normale (5,6; 5,3 – 6]) en hoge (7,5; 7 – 8,3) pulmonaire bloeddroostroming op basis van de Qc/VO₂-tertielen. Het tertiel met de ‘low-flow’ had onevenredig lage Qc bij piek inspanning vergeleken met degenen met normale en hoge doorstroming. Bij piek inspanning had het ‘high-flow’ tertiel een significant lagere zuurstof-extractie en hogere veneuze zuurstof-spanning (vPO₂) dan de anderen. Bij de ‘low’- en ‘normal-flow’ tertielen lagen de waarden van zuurstof-extractie en vPO₂ binnen normale grenzen, zij het lager vergeleken met controles. Er waren geen deelnemers met bewijs voor intracardiale links-naar-rechts ‘shunting’ tijdens rechter-hart katheterisatie [zie methodes] in rust […]. 31% (49/160) hadden huidbiopten die pathologische SFN bevestigden. Binnen de volledige M.E./CVS-groep en de tertielen waren er geen correlaties tussen epidermale neurieten-densiteit en piek VO₂, en Qc als percentage van voorspelde, systemische zuurstof-extracte gecorrigeerd voor hemoglobine-concentratie, en piek RAPs.

BESPREKING

[…]

M.E./CVS vertoont significante overlap met POTS en fibromyalgie, waar huidbiopt- en andere biomerker-studies een hoge prevalentie abnormaliteiten consistent met SFN werden gerapporteerd. SFN is een aandoening veroorzaakt door een overmatig vuren en/of axonale degeneratie in de dun gemyeliniseerde en ongemyeliniseerde sensorische/ trofische [voedende]/ autonome perifere neuronen. Courante symptomen omvatten overwegend distale, sensorische verstoringen inclusief pijn, exertionele intolerantie, misselijkheid, posturale orthostatische tachycardie en hypotensie. De SFN-diagnose wordt bevestigd door abnormaal lage densiteiten van PGP9.5 immuungelabelde epidermale neurieten huidbiopten van het onderbeen (≤ 5 % van voorspelde waarden), wat wordt aanbevolen voor research-inclusie.

Gezien de invaliditeit voor de personen en hoge medische/gemeenschap-kosten van M.E./CVS, is de identificatie van mogelijke pathofysiologische bijdragende factoren van uiterst belang. Studies met wisselende kwaliteit linken M.E./CVS met voorafgaande infekties, immuunsysteem-aandoeningen, bijnier-insufficiëntie en verscheidene oorzaken m.b.t. de werking van het autonoom zenuwstelsel. Niet-invasive CPET werd eerder gebruikt voor de evaluatie en het onderzoek van M.E./CVS maar dit is de eerste directe meting van patiënten-hemodynamica en pulmonaire/systemische gas-uitwisseling, en de eerste keer dat SFN objectief wordt getest bij M.E./CVS-patiënten.

M.E./CVS inspanning-fenotypes

Een belangrijke bevinding was de sterke associatie van de aangetaste aërobe capaciteit bij M.E./CVS met twee types systemische vasculaire ontregeling tijdens een fietstest. Onze methodes en analyses, die metabool Qc (de Qc/VO₂-curve) corrigeren, identificeerden twee groepen met abnormaal lage en hoge Qc tijdens inspanning.

Bij de ‘low-flow’ patiënten was er geen bewijs dat de gezakte piek VO₂ en lage Qc bijdragen tot intrinsieke hart-ziekte (bv. hartfalen) of pulmonaire hypertensie. Het enige causaal mechanisme dat werd geïdentificeerd waren eerder de lage biventriculaire vulling drukken tijdens fietsen, zoals werd gerapporteerd bij ongedifferentieerde inspanning-intolerantie.

Bij de ‘high-flow’ patiënten was de lage piek VO₂ geassocieerd met verzwakte systemische zuurstof-extractie. Tijdens inspanning impliceert hoge pulmonaire bloeddoorstroming plus verstoorde systemische zuurstof-extractie ofwel links-naar-rechts bloed ‘shunting’ of mitochondriale myopathie (MM), waarbij bloed wordt aangeboden maar het spier-gebruik aangetast is. Er werd gehypothiseerd dat MM aan de basis ligt van inspanning-intolerantie voor een subgroep patiënten met M.E./CVS [bv. Celie BM et al. Near-infrared spectroscopy screening to allow detection of pathogenic mitochondrial DNA variants in individuals with unexplained abnormal fatigue: A preliminary study. Appl Spectrosc. (2018) 72: 715-724], waar het hoofdkenmerk tijdens oplopende inspanning een toegenomen Qc/VO₂-curve is. Het is mogelijk dat de inclusie-criteria voor PLF ons vermogen ondermijnde om patiënten met MM en een verlaagde Qc/VO₂-curve te detekteren. Er was geen bewijs voor intracardiale links-naar-rechts ‘shunting’ tijdens de rechter-hart katheterisatie in rust. Te samen genomen blijft systemische microcirculatorische dysfunktie (verstoorde zuurstof-afgifte aan de spieren) over als het vermoedelijk mechanisme. Inderdaad: huidbiopten van patiënten met focale [schade aan één enkele zenuw] en ‘small-fibre’ neuropathieën, en fibromyalgie, onthullen ontregelde arterio-veneuze bloeddoorstroming inclusief abnormale bezenuwing en arterioveneuze ‘shunts’ [slagader/ader-verbindingen].

Verdere studies van het ‘high-flow’ fenotype zijn nodig om te bepalen hoe pulmonaire bloeddoorstroming kan verergeren bij lage biventriculaire vulling-drukken. De huidige conclusies zijn ook consistent voor personen van niet-invasieve inspanning-studies bij M.E./CVS-patiënten die ook lage geschatte systemische zuurstof-extractie opleverden. [Vermeulen RC, Vermeulen-van Eck IW. Decreased oxygen extraction during cardiopulmonary exercise test in patients with chronic fatigue syndrome. J Transl Med. (2014) 12: 20] De ‘high-flow’ en ‘low-flow’ fenotypes werden eerder beschreven bij POTS, wat de huidige resultaten bij M.E./CVS ondersteunt. Bij beide aandoeningen is het ‘high-flow’ profiel gekenmerkt door hoge Qc en lage systemische vasculaire resistentie, en het ‘low-flow’ fenotype het omgekeerde.

M.E./CVS & SFN

De tweede belangrijke bevinding was de zeer hoge prevalentie qua ‘small-fibre’ neuropathologie – bij 1/3 van de M.E./CVS-patiënten, lichtjes lager dan de ca. 50% gerapporteerd bij fibromyalgie en POTS. Onze iCPET-gegevens verbinden SFN met zowel ‘low-flow’ en ‘high-flow’ M.E./CVS-profielen. Immunohistochemische studies tonen dat kleine zenuwvezels de microvasculaire tonus reguleren, voornamelijk via sympathische en parasympathische cholinerge synapsen op perivasculaire myocyten. Distale degeneratie (axonopathie) kan venoconstrictie verstoren met perifere bloed-‘pooling’ en verlaagde cardiale ‘return’ als resultaat, consistent met het ‘low-flow’ ‘pre-load’ falen dat we identificeerden. Abnormale veneuze ‘pooling’ in de benen bij staan werd aangetoond bij POTS en de gedocumenteerde overmatige perifere venoconstrictie na experimenteel toegediend norepinefrine of fenylefrine [bloeddruk-verhogend middel] is consistent met klassieke upregulering van adrenerge receptoren na denervatie. [Streeten DH. Pathogenesis of hyperadrenergic orthostatic hypotension. Evidence of disordered venous innervation exclusively in the lower limbs. J Clin Invest. (1990) 86: 1582-1588 /// Stewart JM et al. Clinical and physiological effects of an acute alpha-1 adrenergic agonist and a beta-1 adrenergic antagonist in chronic orthostatic intolerance. Circulation (2002) 106: 2946-2954] Dit wordt verder ondersteund door lage norepinefrine-afgifte na stimulatie van het sympathisch zenuwstelsel bij POTS-patiënten. Zodoende stellen we SFN voor als de belangrijkste oorzaak voor het ‘pre-load’ falen bij een substantieel, nog niet volledig beoordeeld, deel van de M.E./CVS-patiënten.

In de ‘high-flow’ groep (hoge Qc/ slechte systemische zuurstof-extractie), is SFN-geassocieerd links-naar-rechts ‘shunting’ biologisch plausibel, zoals werd aangetoond via pathologisch onderzoek van de cutane microvasculatuur bij complexe regionale pijn syndroom [CRPS; zie ook ‘Syndromen met chronische pijn/vermoeidheid gelinkt met auto-immune dysautonomie & ‘small-fibre’ neuropathie’], een regionale ‘small-fibre’ neuropathie. Bij fibromyalgie is er gelijkaardig bewijsmateriaal voor abnormaal bezenuwde gedilateerde cutane [van de huid] arteriole-venule ‘shunts’ (AVS [verbindingen tussen kleine slagaders en kleine bloedvaten]) die toelaten dat geoxygeneerd arteriolair bloed capillaire netwerken omzeilen, waardoor het zonder zuurstof-extractie naar de veneuze circulatie terugkeert. In werkende spieren kan dergelijke bloed-‘shunting’ en verstoorde met inspanning geassocieerde vasodilatatie de oorzaak zijn van een prematuur in gang zetten van het anaëroob metabolisme met melkzuur-acidose, vroegtijdige spier-moeheid en exertionele intolerantie. Er wordt voorgesteld dat neurogene AV [arterioveneuze] ‘shunting’ [zie hierboven] in microvaten van de ingewanden ook bijdraagt tot het karakteristiek post-prandiaal [na een maaltijd] abdominaal ongemak, dysmotiliteit [verstoring van de spieren van het spijsverteringstelsel leidend tot veranderde snelheid, sterkte en coördinatie van de ingewanden] en misselijkheid van SFN, naast de denervatie van gladde-spieren in de ingewanden.

Beperkingen

Een courante vraag is of exertionele intolerantie bij M.E./CVS potentieel storende effekten van deconditionering omvat. De aërobe capaciteit is echter lager bij M.E./CVS-patiënten dan bij sedentaire controles [Keller BA, Pryor JL, Giloteaux L. Inability of Myalgic Encephalomyelitis/ Chronic Fatigue Syndrome patients to reproduce VO₂ peak indicates functional impairment. J Transl Med. (2014) 12: 104] en het langer CPET-protocol van Keller BA et al. documenteerde enkel op dag 2 een significante daling qua piek VO₂, wat allebei inconsistent is met deconditionering. De huidige studie elimineert deze mogelijkheid definitief omdat het hoofdkenmerk van deconditionering een lage Qc bij piek inspanning is, i.p.v. van de verhoogde Qc die we hier ontdekten; daarenboven zagen we abnormaal lage biventriculaire vulling-drukken i.p.v. de hogere drukken die worden gezien bij ongetrainde individuen, toe te schrijven aan cardiale atrofie en verminderde ventriculaire ‘compliance’ [omgekeerde van stijfheid; bij het vullen van het hart-ventrikel met bloed, worden de druk en het volume – die het gevolg zijn van het vullen – bepaald door de strukturele eigenschappen van de hartspier]. Hoewel training de arteriaal-veneuze zuurstof-inhoud verschillen bij piek inspanning kan verhogen, veroorzaakt deconditionering weinig of geen verandering qua systemische zuurstof-extractie bij maximum inspanning. Ofschoon deconditionering de exertionele intolerantie bij M.E./CVS niet verklaart, raken veel patiënten secundair gedeconditioneerd, wat bijdraagt aan de invaliditeit. We pakken dit in de kliniek aan door het onderhouden van de fitheid aan te moedigen via een zorgvuldig, gradueel inspanning-programma om met ziekte geassocieerde cardiovasculaire beperkingen te helpen compenseren.

Wat betreft de studie-deelnemers: omwille van de invasieve aard van iCPET, betrof dit een retrospectieve studie samengesteld na zorgvuldige eliminatie van mensen met intrinsieke hart- of long-ziekte. Er werd een piek RAP < 6,5 aangewend als een inclusie-criterium, gebaseerd op eerder werk over lage biventriculaire vulling drukken die piek VO₂ afzwakten aantoonde in afwezigheid van of intrinsieke hart- of long-ziekte. Veel van deze patiënten voldeden aan de klinische criteria voor M.E./CVS. Dit kan echter mogelijks hebben gezorgd voor de eliminatie van sommige M.E./CVS-patiënten met piek RAP > 6,5. Als dat zo is, kan dit ons vermogen hebben beperkt om patiënten met MM en z’n karakteristieke verhoogde Qc/VO₂-curve te detekteren. Op dezelfde manier gebruikten we – gezien de risico/baten-balans, de ethische en logistieke bezorgdheden, het recruteren van gezonde controles voor iCPET grotendeels uitsluit – individuen die, ondanks hun verwijzing voor mogelijke exertionele intolerantie, geen bekrachtigend iCPET-bewijs voor fysiologische abnormaliteiten vertoonden. Ten slotte: de grotendeels Kaukasische studie-populatie, die de doorverwijzing-patronen van ons instituut weerspiegelt, beperkt de toepasbaarheid voor andere andere raciale groepen.

Een belangrijke veronderstelling die aan de basis van onze besluiten ligt, is dat de variabelen van het prinicipe van Fick [berekening van de hartcapaciteit; VO₂max = hartminuutvolume x (arterieel zuurstofgehalte – veneus zuurstofgehalte)] onafhankelijk zijn van elkaar bij maximum inspanning. Als dat niet zo zijn, zou het mogelijk zijn dat een lage Qc gecompenseerd wordt door verhoogde systemische extractie en het omgekeerde, zoals wat gebeurt tijdens submaximale inspanning. We hebben daarom gekozen te kijken naar tertielen van Qc/VO₂-curven, die het gedrag van de Fick principe variabelen weergeven over de ganse inspanning-periode en niet beperkt is tot piek inspanning.

Betreffende ‘small-fibre’ metingen: we gebruikten de zeer kleine (op één plaats) distale huidbiopten die worden aanbevolen voor SFN-research gezien de 91% sensitiviteit, het gemak van uitvoeren en de wijdverspreide toegankelijkheid voor pathologische interpretatie. Een compromis was echter de lagere sensitiviteit (58%) dan bij de meer uitgebreide testen (zoals autonome funktie testen), die niet worden onderschreven omwille van de lagere specificiteit, hogere complexiteit en beperkte beschikbaarheid. Een andere reden voor de lage sensitiviteit is dat axonale degeneratie een eindstadium is, terwijl vroege ‘small-fibre’ storing ook bijdraagt maar moeilijker te kwantificeren is. Biopten van het onderbeen zijn minder gevoelig voor fragmentarische, proximale of niet van de lengte afhankelijke SFN, en bij fibromyalgie identificeerden bredere biopties meer prevalente (46% bij bovendij-biopten) proximale denervatie, versus 32% bij onderbeen-biopten. Hoewel verwijzing-bias van M.E./CVS-patiënten doorverwezen voor huidbioptie ons staal zou kunnen hebben doen overhellen en de prevalentie van SFN doen opdrijven, bekrachtigen onze gegevens de 32-50% prevalentie die breed gerapporteerd wordt bij fibromyalgie. Onze enkelvoudige-distale biopten kunnen ook hebben bijgedragen aan het gebrek aan correlatie tussen epidermale neurieten-densiteit en fysiologische variabelen van de inspanning-test, gezien de correlatie tussen ernst, en cutane denervatie en sensorische symptomen uit de fibromyalgia-studie. Hoewel het meten van SFN-symptomen en -tekenen heel belangrijk is, zouden toekomstige M.E./CVS-studies ook uitgebreidere testen moeten overwegen. We beschouwden het onnodig dat onze iCPET-controles een huidbioptie ondergingen aangezien ons lab beschikt over zeer uitgebreide voor leeftijd, geslacht en ras gematchte normen van > 450 gezonde controles.

INTERPRETATIE

De bevindingen van de eerste studie die direct pulmonaire en systemische bloeddoorstroming, en gas-uitwisseling meet en ‘small-fibre’ vaststellingen bij M.E./CVS, genereert de hypothese dat perifere vasculaire ontregeling het de oorzaak is van het belangrijkste symptoom van M.E./CVS – exertionele intolerantie. Zoals bij POTS, lijken er lage en hoge pulmonaire bloeddoorstroming subtypes te bestaan; waarbij deze laatste geassocieerd is met verzwakte perifere zuurstof-extractie. We rapporteren ook voor het eerst de associatie van ‘small-fibre’ pathologie met M.E./CVS, corresponderend met rapporten bij fibromyalgie en POTS, andere syndromen die exertionele intolerantie omvatten. Een meer uitgebreide evaluatie wordt aanbevolen om de bijdrage van SFN tot M.E./CVS volledige te adresseren. Hoewel noch M.E./CVS noch enig symptoom-gebaseerd syndroom wordt veroorzaakt door één enkele ziekte of pathofysiologie, schuift de diagnose van gevestigde ziekten (indien aanwezig) deze patiënten ten minste in de richting van meer doeltreffende klinische raamwerken en faciliteert het de detektie van overblijvende bijdragende factoren. Deze benadering kan belangrijk worden, gezien rapporten over een M.E./CVS-achtig syndroom volgend op COVID-19 infektie met vragen omtrent geassocieerde SFN.