In onderstaand onderzoek werden bij een kleine groep CVS-patiënten hersengolven geregistreerd (kwantitatieve elektro-encefalografie), en d.m.v. eLORETA werd gekeken naar de oorsprong van de signalen in de hersenschors en de funktionele connectiviteit geanalyseerd (zie ‘Abnormale funktionele connectiviteit (brein in rust) bij CVS’: “Funktionele connectiviteit in rust tussen verschillende hersen-gebieden weerspiegelt de herhaalde co-aktivatie patronen tussen deze gebieden, waarbij ze kunnen dienen als een maat voor de plasticiteit (wijzigingen in neurale mechanismen en synapsen door veranderingen in gedrag, omgeving, neurale processen, denken en emoties – alsook na lichamelijk letsel). Funktionele connectiviteit (iets anders dan anatomische connectiviteit) is de connectiviteit tussen hersen-gebieden die dezelfde funktionele eigenschappen delen. Er werd gesuggereerd dat het een expressie is van het netwerk-gedrag dat aan de basis ligt van cognitieve funkties van hoog niveau.”). LORETA (lage-resolutie elektromagnetische tomografie) is, eenvoudig gezegd een veel preciezere versie van het klassieke EEG dat hersengolven meet.

Op basis van de zgn. grafiek-theorie (‘graph-theory’) – in de wiskunde zijn grafieken strukturen die worden gebruikt om paarsgewijze relaties tussen objecten vorm te geven; in deze context bestaat een grafiek uit hoek- (of top-) punten en knooppunten waarvan sommige verbonden zijn door lijnen – werd een voorstelling van de netwerken van elke patient gemaakt. Een ‘small-world’ (kleine wereld) netwerk is een type wiskundige grafiek waarin de meeste knooppunten geen buren van elkaar zijn, maar de buren van een bepaald knooppunt waarschijnlijk buren van elkaar zijn en de meeste knooppunten vanuit elk ander knooppunt kunnen worden bereikt via een klein aantal sprongetjes of stappen. Een ‘small-world’ (kleine wereld) netwerk wordt gedefinieerd als een netwerk waarbij de afstand tussen twee willekeurig gekozen knooppunten (het aantal vereiste stappen, ‘pad-lengte’) evenredig groeit met de logaritme van het aantal knooppunten. De neiging tot groeperen (samen te klitten) van naburige knooppunten, noemt men ‘clusteren’ (korte pad-lengtes, weinig verbindingen).

Bassett DS & Bullmore E verklaarden hierover (in het artikel ‘Small-world brain networks’. The Neuroscientist (2006) 12: 512-523): “Het is een aantrekkelijk model voor het organiseren van anatomische en funktionele netwerken in de hersenen, omdat een ‘small-world’ topologie zowel gesegregeerde/ gespecialiseerde als verspreide/ geïntegreerde informatie-verwerking kan ondersteunen. Bovendien zijn ‘small-world’ netwerken economisch en hebben ze de neiging de kosten van de verbindingen zo laag mogelijk te houden terwijl ze een hoge dynamische complexiteit ondersteunen. […] ‘Small-world’ modellen zijn relevant voor het begrijpen van complexe gedragingen en de veerkracht van hersen-systemen bij een pathologische aanval (ziekte). Het is een krachtige en veelzijdige benadering voor het begrijpen van de struktuur en funktie van menselijke hersen-systemen.”.

De ‘clustering’-coëfficient is (bij grafiek-theorie) een maat voor de mate waarop knooppunten in een grafiek neigen samen te klitten. De globale versie geeft een algemene indicatie van de ‘clustering’ in het netwerk, de lokale geeft een indicatie over hoe ingebed afzonderlijke knooppunten zijn. Deze coëfficient en de pad-lengte zijn eigenschappen van het ‘small-world’ netwerk model. Om na te gaan of netwerken ‘small-world’ of niet zijn, wordt de ‘small-worldness’ index op basis hiervan berekend. Deze SW is een merker voor hoe het efficiënt het brein voor elke deelnemer werkt.

————————-

Neuroregulation Vol. 4, #3-4, 125-137 (2017)

Small-world network analysis of cortical connectivity in Chronic Fatigue Syndrome using quantitative EEG

Mark Alan Zinn, Marcie L. Zinn, Leonard A. Jason

Centre for Community Research, DePaul University, Chicago, Illinois, USA

Samenvatting

Het doel van deze studie was het verkennen van de relatie tussen complexe hersen-netwerken bij mensen met het Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) en hun neurocognitieve stoornissen. Er werd een kwantitatieve EEG (qEEG) opgenomen bij 14 CVS-patiënten en 15 gezonde controles (HCs) bij rust (met gesloten ogen). Er werd exacte lage-resolutie elektromagnetische tomografie (eLORETA) gebruikt om de corticale [van de hersenschors] bronnen in te schatten en een analyse van de funktionele connectiviteit uit te voeren. De ‘grafiek-theorie’ werd aangewend om netwerk-representaties voor elke deelnemer te karakteriseren en de ‘small-worldness’ index – een maatstaf voor het globaal homeostatisch evenwicht tussen lokale en lange-afstand verbondenheid – af te leiden. De resultaten tonen aan dat ‘small-worldness’ voor de delta-band significant lager was voor patiënten met CVS t.o.v. HCs. Daarnaast was de delta ‘small-worldness’ negatief geassocieerd met de score voor neurocognitieve stoornissen op de ‘DePaul Symptom Questionnaire’ (DSQ [zelf-rapportering over 54 symptomen gerelateerd met de CDC criteria van Fukuda, de Canadese Criteria voor M.E./CVS en de CVS Internationale Consensus Criteria; de cognitieve variabele is het samengevoegde gemiddelde van 9 items, zoals o.a.: problemen met het herinneren van dingen, met volgehouden aandacht, met het vinden van woorden of uiten van gedachten, met het begrijpen van zaken, met het focussen op meer dan één ding tegelijk, met visuele aandacht, enz.]). Ten slotte gaf de delta ‘small-worldness’ een groter risico op inefficiëntie van complexe hersen-netwerken voor de CVS-groep aan. Deze resultaten suggereren dat CVS-pathologie funktioneel ontregelend kan zijn voor ‘small-world’ netwerken. De ‘small-world’ karakteristieken zouden op hun beurt kunnen dienen als een neurofysiologische indicator voor het bevestigen van een biologische basis voor de cognitieve symptomen, behandeling-uitkomsten en neurofysiologische status van mensen met CVS.

Inleiding

Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) is een complexe multi-systeem ziekte die wordt gekenmerkt door onverklaarde aanhoudende of terugkerende vermoeidheid, post-exertionele malaise, griep-achtige symptomen en neurocognitieve stoornissen die niet weggaan door rust, en verslechteren door lichamelijke of mentale aktiviteit. Neurocognitieve stoornissen zijn een kenmerkend symptoom van CVS en één van de voornaamste factoren die betrokken zijn bij de etiologie van de aandoening. Ongeveer 90% van de CVS-patiënten rapporteert cognitieve symptomen (‘hersen-mist’) die de gezondheid en levenskwaliteit diepgaand aantast [Ocon AJ. Caught in the thickness of brain fog: Exploring the cognitive symptoms of Chronic Fatigue Syndrome. Frontiers in Physiology (2013) 4: 63]. Een meta-analyse vond cognitieve gebreken bij CVS met betrekking tot geheugen, aandacht en snelheid van informatie-verwerking, bijzonderlijk tijdens taken die volgehouden werk-geheugen vergen [Cockshell SJ & Mathias JL. Cognitive functioning in Chronic Fatigue Syndrome: A meta-analysis. Psychological Medicine (2010) 40: 1253-1267]. Daarnaast vertoonden patiënten in veel studies tragere reaktie-tijden, bijzonderlijk bij toenemende taak-complexiteit. Benjamin Natelson et al. stelden in 1994 al voor dat de meeste geheugen-tekorten die bij de patiënten worden gezien; te wijten zijn aan tragere informatie-verwerking, eerder dan aan stoornissen aangaande opslag/terughaal-mechanismen. Funktionele MRI toonde dat CVS-patiënten tekenen van brein-compensatie vertonen in respons op verbale werk-geheugen taken [Lange et al. Objective evidence of cognitive complaints in Chronic Fatigue Syndrome: a BOLD fMRI study of verbal working memory. Neuroimage (2005) 26: 513-24]. Dit suggereert dat dynamische reorganisatie van hersen-netwerk topologie bij CVS met daaropvolgende verminderde neurale efficiëntie indirect zou kunnen bijdragen tot de cognitieve stoornissen. Zodoende zou het onderzoeken van veranderingen qua globale snelheid van informatie-verwerking in de hersenen en neurale efficiëntie bij CVS het verband tussen corticale hersenschors-ontregeling en cognitieve symptomen kunnen ophelderen.

Kennis betreffende de algemene principes van zelf-organisatie in ‘real-word’ systemen heeft een paradigma-verschuiving in de neurowetenschappen naar voren gebracht: weg van de plaatsbepaling van hersen-responsen, naar een diepgaander begrip van hersen-connectiviteit invloeden op informatie-verwerking efficiëntie [Sporns O. Structure and function of complex brain networks. Dialogues in Clinical Neuroscience (2013) 15: 247-262]. Gedurende de voorbije tien jaar werd in de neuro-wetenschappen grafiek-theoretische analyse steeds meer gebruikt als een kader voor het begrijpen hoe dynamische processen betrokken zijn bij cognitie en gedrag. Deze benadering heeft een aantal duidelijke voordelen die researchers toelaten om: 1) een brede waaier aan variërende netwerk eigenschappen te kwantificeren en te modeleren, 2) het evenwicht van lokale en globale compromissen te karakteriseren die binnen systemen opereren, 3) verzwakte elementen van het systeem en compenserende dynamieken in respons op pathologische processen te onderzoeken, en 4) simultaan verbanden tussen al de netwerk-elementen en een bepaalde cognitieve funktie verklaren. In deze betekenis kan de toepassing van grafiek-theoretische analyse ons begrip aangaande de kern-aspecten van de werking van het brein bij CVS-patiënten uitbreiden.

Complexe netwerken komen veelvuldig voor in de echte wereld (bv. sociale netwerken, luchtvaart-routes, elektriciteit-netten, proteïnen-netwerken) en de hersenen zelf zijn een complex netwerk bestaande uit vele sub-netwerken van verspreide hersen-gebieden die zelfs de meest basale gedragingen opwekken. De gecoördineerde aktiviteit binnen complexe netwerken van het brein geeft aanleiding tot fundamentele aspecten van neurocognitieve domeinen met betrekking tot aandacht, perceptie, geheugen, taal en motorisch verwerking. Er bestaat een homeostatisch evenwicht binnen complexe hersen-netwerken tussen willekeurige neuronale groei processen en aktiviteit-afhankelijke modificatie van deze processen [Minati L et al. From brain topography to brain topology: Relevance of graph theory to functional neuroscience. Neuroreport (2013) 24: 536-543]. Deze toestand kan verklaard worden in termen van ‘spaarzaamheid’; in het systeem is er een continue ‘drive’ om compromissen te onderhandelen betreffende de kost van het ondersteunen en creëeren van adaptief waardevolle funktionele connectiviteit. Het aantal verbindingen in het systeem wordt bepaald door de kost van de ‘bedrading’ [fysieke verbindingen] (biologische energie en bouwstenen) en er zijn evolutionaire redenen om het de vraag naar lange-afstand connecties, die ‘duurder’ zijn, tot een minimum te beperken. Bijzondere compromissen betreffende de topologische eigenschappen van complexe brein-netwerken kunnen daarom dienen als een merker voor specifieke neurobiologische aanpassingen aan CVS. Als afspiegeling voor afwijkende plasticiteit, globale efficiëntie van de informatie-verwerking, enz. kan dit helpen bij de klinische diagnose en zelfs het identificeren van klinische subtypes [Crossley NA et al. The hubs of the human connectome are generally implicated in the anatomy of brain disorders. Brain (2014) 137: 2382-2395].

Het “small-world” netwerk model werd geïntroduceerd in een historische studie door Watts & Strogatz, in 1998 [Collective dynamics of ‘small-world’ networks. Nature, 393: 440-442], waarbij voor het eerst werd aangetoond dat er ‘small-world’ eigenschappen bestaan in het centraal zenuwstelsel. De topologie van ‘small-world’ netwerken wordt gekenmerkt door hoge ‘clustering’ (segregatie) en korte pad-lengtes (integratie), wat een homeostatisch evenwicht tussen lokale en globale verwerking vertegenwoordigt om te voldoen aan tegengestelde vereisten die verwerking-snelheid maximaliseren bij een minimale neurobiologische energie-kost. Segregatie refereert naar de neiging van elementen van naaste buren om zich samen te groeperen [‘cluster’], terwijl integratie refereert naar de hoeveelheid onderlinge verbondenheid en efficiënte informatie-uitwisseling binnen het ganse netwerk. De ‘clustering’-coëfficient is een maat voor funktionele segregatie of lokale verbondenheid, terwijl de karakteristieke pad-lengte een maat is voor funktionele integratie die globale, grootschalige aktivteit en co-aktivatie van neuronale populaties binnen het netwerk beschrijft. De ‘clustering’-coëfficient en de karakteristieke pad-lengte maken de eigenschappen uit van het ‘small-world’ netwerk model. Tesamen zijn ze een indicator voor ‘small-worldness’, een index die het gepast evenwicht tussen funktionele integratie en segregatie van dynamische systeem-organisatie vertegenwoordigt.

Kim et al. [Altered resting-state functional connectivity in women with Chronic Fatigue Syndrome. Psychiatry Research (2015) 234: 292-297] toonden ‘small-world’ abnormaliteit bij CVS aan d.m.v. fMRI in rust (18 vrouwen met CVS en 18 voor leeftijd gematchte vrouwelijke controles). Ze beoordeelden globale efficiëntie, het omgekeerde van de gemiddelde kortste karakteristieke pad-lengte, in relatie tot de funktionele efficiëntie van de informatie-‘flow’ tussen twee gegeven knooppunten in het netwerk. Ze evalueerden ook de lokale efficiëntie die de fouten-tolerantie van het netwerk proportioneel kwantificeert t.o.v. de ‘clustering’-coëfficient. Ze vonden dat globale efficiëntie (integratie) lager was bij CVS in vergelijking met de HC-groep, terwijl er geen verschillen waren qua lokale efficiëntie (segregatie). Een verhoogde vraag naar lange-afstand connecties bij CVS suggereert dat er bijkomende ‘bedrading’-uitgaven zijn voor compenserende systemen die de globale efficiëntie van de informatie-verwerking van het netwerk negatief beïnvloeden. De mate van verstoring van de ‘small-world’ dynamieken was verbonden met de hoeveelheid neurocognitieve stoornissen bij de patiënten en de gecomprommiteerde hersen-processen waren een weerspiegeling van een onderliggende verstoring van de ‘small-world’ tendens. Deze onderzoekers keken echter niet naar ‘small-worldness’. Een globale indicator van het optimaal funktioneren van het brein, en neurale efficiëntie en neurocognitieve verstoring (bv. geheugen, aandacht, vertraagd denken, enz.) zouden een combinatie van de pathologie met de begeleidende zichtbare gedragmatige veranderingen van CVS kunnen vertegenwoordigen.

Kwantitatieve elektro-encefalografie (qEEG) omvat numerieke analyse van lokale potentialen die het resultaat zijn van de optelling van neuronale elektrische aktiviteit welke ontstaat in cel-lichamen en geassocieerde dendrieten van grote populaties synchroon aktieve corticale piramidale neuronen [piramidaal systeem = verzameling axonen die van de hersenschors via het verlengde merg tot in het ruggenmerg lopen]. De elektrische stroompjes zijn afhankelijk van de integriteit van de neurale natrium/kalium & calcium ion-pompen, een afspiegeling van de metabole aktiviteit en maken qEEG tot een nuttig instrument voor de kwantificatie en exploratie van elektrofysiologische correlaten van normale en abnormale neurologische werking. De frequentie, fase en amplitude van de EEG-oscillaties relateren met de specifieke informatie-verwerking die plaatsvindt op een gegeven moment. Cognitieve processen van hogere orde lijken zelfs aan te zetten tot meer precisie aangaande volgehouden neuronale aktiviteit tussen neuronale populaties. qEEG op een milliseconden tijdschaal laat verfijnde detektie van subtiele verschillen qua snelheid en efficiëntie toe […]. Dit is belangrijk gezien het feit dat zelfs de meest basale cognitieve processen afhankelijk zijn van een precieze timing van fase-verbanden die in de hersenen optreden via grote populaties van spontaan gesynchroniseerde neuronen die communiceren over verspreide hersen-gebieden.

Tomografische EEG-methodes (elektrische neuro-beeldvorming [gebaseerd op elektrische aktiviteiten]) gebruiken tegengestelde methodes om de densiteit van bronnen in een drie-diminensionaal hersen-volume accuraat in kaart te brengen, wat toelaat EEG-abnormaliteit in dieper gelegen brein-strukturen te visualiseren. Een groeiend aantal studies wenden elektrische neuro-beeldvorming methodes aan om informatie-verwerking in de hersenen en ‘small-world’ netwerk organisatie in respons op neurologische aandoeningen – inclusief epilepsie, Multipele Sclerose en Alzheimer’s – op te helderen. Wij publiceerden een uitgebreid overzicht over de rol van elektrische neuro-beeldvorming technieken voor het bestuderen van de hersenen bij CVS [Jason LA, Zinn ML & Zinn MA. Myalgic Encephalomyelitis: Symptoms and biomarkers. Current Neuropharmacology (2015) 13: 701-734].

Gebruikmakend van lage-resolutie elektromagnetische tomografie (LORETA) om 17 monozygote tweelingen waarvan één tweeling-helft met CVS te onderzoeken, toonden researchers [Sherlin L, Buchwald D et al. Low-resolution electromagnetic brain tomography (LORETA) of monozygotic twins discordant for Chronic Fatigue Syndrome. NeuroImage (2007) 34: 1438-1442] dat mensen met CVS verhoogde delta-bronnen hadden in diepere strukturen van het limbisch systeem […]. Ze vonden ook hogere theta-bronnen in de cingulate gyrus en rechter superior-frontale gyrus [gyrus = sterk gevouwen deel/’winding’ in de hersenschors]. D.m.v. eLORETA (waarbij de ‘e’ staat voor ‘exact’), vonden wij [Zinn MA, Zinn ML, Montoya JG et al. Cortical hypoactivation during resting EEG suggests central nervous system pathology in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Paper presented at the Symposium conducted at the meeting of IACFS/ME 2014 Biennial Conference, San Francisco, CA, USA] significant verhoogde delta-bronnen in een deel van de frontale en limbische lob alsook gedaalde beta-bronnen in de parietale lob bilateraal. Hogere delta-bronnen bleken ook geassocieerd met de gedaalde motivatie-scores van de ‘Multidimensional Fatigue Inventory’, een meting voor vermoeidheid-graad. Verhoogde delta in limbische strukturen is consistent met de bevindingen van Sherlin et al. [zie hierboven], en ritmische veranderingen in deze gebieden kunnen indicatoren zijn voor afgestompte emotionele verwerking bij CVS die mogelijks gerelateerd is met verminderde motivatie en aandacht-tekorten. Interessant is dat symptomen die zich manifesteren bij hersen-pathologie in de mediale pre-frontale cortex, anterieure cingulate en orbito-frontale cortex grotendeels niet worden gededekteerd via de meeste traditionele neuropsychologische testen. Ten slotte: […] Flor-Henry P et al. vonden [EEG source analysis of Chronic Fatigue Syndrome. Psychiatry Res (2010) 181: 155-64] bronnen die globaal gereduceerd waren in de alfa- en beta-banden bij mensen met CVS (delta-band niet onderzocht). Samen tonen de verscheidene qEEG en tomografische EEG onderzoeken die hier worden vermeld een verband tussen EEG en CVS, wat de fundamenten voor deze studie aangeeft.

Wij voerden een eLORETA funktionele connectiviteit analyse uit bij CVS [Zinn ML, Zinn MA & Jason LA. Intrinsic functional hypoconnectivity in core neurocognitive networks suggests central nervous system pathology in patients with Myalgic Encephalomyelitis: A pilot study. Applied Psychophysiology and Biofeedback (2016) 41: 283-300] om drie fundamentele neurocognitieve netwerken te onderzoeken, gebaseerd op het triple netwerk model voor hersen-pathologie [Menon V. Large-scale brain networks and psychopathology: A unifying triple network model. Trends in Cognitive Sciences (2011) 15: 483-506]. Dit model stelt dat er drie primaire grootschalige hersen-netwerken zijn die dynamisch opereren om verschuivingen in opwinding, aandacht en algemene toegang tot cognitieve capaciteiten te reguleren. Het omvat het centraal uitvoerend netwerk, het ‘salience’ netwerk [De ‘salience’ (of ‘saliency’) van iets/iemand is de toestand waarbij het opvalt t.o.v. zijn buren. De detektie ervan wordt beschouwd als een belangrijk aandacht-mechanisme dat het leren en overleven faciliteert, door organismen in staat te stellen hun beperkte waarneming en cognitie te focussen op de meest pertinente beschikbare gegevens.] en het ‘default mode’ [standaard-modus] netwerk [Netwerk van hersen-gebieden die aktief zijn wanneer een individu wakker is en rust. Het is een intern verbonden en anatomisch gedefinieerd brein-systeem dat aktief is wanneer individuen zich focussen op interne taken (dagdromen, zich de toekomst voorstellen, herinneringen ophalen en perspectieven van anderen aftoetsen). Het is negatief gecorreleerd met hersen-systemen die focussen op externe visuele signalen.] en voorspelt dat afwijkende aktiviteit binnen één van deze netwerken een significante impact zal hebben op de andere twee netwerken, resulterend in pathologische toestanden. Er werd bij CVS hypoconnectiviteit gevonden in de delta- en alfa-frequentie-banden tussen knooppunten voor de drie netwerken (vergeleken met gezonde controles). Deze bevinding is consistent met meerdere studies over funktionele connectiviteit (m.b.v. magnetische resonantie) die verminderde connectiviteit rapporteerden waarbij sleutel knooppunten van het ‘salience’ netwerk [Boissoneault et al. Abnormal resting-state functional connectivity in patients with Chronic Fatigue Syndrome: an arterial spin-labeling fMRI study. Magnetic resonance imaging (2016) 34: 603-8 /// Gay CW et al. Abnormal resting-state functional connectivity in patients with Chronic Fatigue Syndrome: results of seed and data-driven analyses Brain connectivity (2016) 6: 48-56 /// Wortinger LA et al. Aberrant resting‐state functional connectivity in the salience network of adolescent Chronic Fatigue Syndrome. PLoS One. (2016) 11: e0159351] betrokken zijn. Ontwrichtingen van het ‘salience’ netwerk kunnen aan de basis liggen van cognitieve symptomen bij CVS, waarbij aandacht voor interne/externe gebeurtenissen en adaptief engagement van systemen verantwoordelijk voor verwerking door het werk-geheugen en uitvoerende controle betrokken zijn. Bovenstaande bevindingen tonen dat funktionele connectiviteit benaderingen inclusief elektrische neuro-beeldvorming methodes beloftevol zijn bij het bestuderen van hersen-dysfunktie bij CVS.

De huidige studie pakte de kwestie aan of fundamentele neurobiologische relaties en adapties aan de basis kunnen liggen van cognitieve symptomen bij CVS. Onze voornaamste hypothese was dat patiënten-netwerken afwijkingen zouden vertonen qua ‘small-world’ netwerk karakteristieken, gemeten via de ‘small-worldness’ index, waardoor een pathologisch onevenwicht zou worden aangetoond dat netwerk-efficiëntie en informatie-verwerking aantast – te wijten aan de compromissen geassocieerd met de adaptieve reconfiguratie van de netwerk-topologie – bij CVS. Gebruikmakend van grafiek-theoretische analyse van ‘small-world’ netwerken met via eLORETA verkregen connectiviteit-gegevens – aangewend voor de verkenning van de link tussen brein-topologie en de cognitieve stoornissen die courant worden gezien bij CVS. Ten tweede poneerden we de hypothese dat veranderingen qua ‘small-worldness’ index geassocieerd zouden zijn met subjectieve niveaus van cognitieve stoornissen te wijten aan maladaptieve reconfiguraties in netwerk-topologie die nodig zijn voor het ondersteunen van efficiënte hersen-verwerkinging bij CVS-patiënten. Ten laatste: de ‘small-worldness’ index werd getest als manier om te kijken naar het risico bij CVS-patiënten vergeleken met HC-deelnemers. Tot op heden is er geen fysiologische merker die het risico voor neurocognitieve stoornissen bij mensen met CVS vertegenwoordigt. Het beschikken over een accurate methode om het risico op cognitieve stoornissen bij CVS te identificeren, zou de bruikbaarheid van deze benadering voor de identificatie van epidemiologische factoren helpen vaststellen.

Methode

Deelnemers

[…] 14 individuen met CVS en 15 gezonde controles, tussen 20 en 80 jaar oud (gemiddeld 43,97 jaar). De effekten van leeftijd werden statistisch aangepast aangezien de gemiddelde leeftijd tussen de groepen significant verschilde en leeftijd een significante factor is bij het EEG . […] De deelnemers met CVS voldeden allemaal aan de Fukuda criteria […].

Procedure

EEG in rust (gesloten ogen) – 5 min via 19 elektrode-lokaties […]. Tijdens de voorbereiding werden de impedanties gemeten en op 5 kΩ gebracht. Daarna kregen de deelnemers hun ruwe EEG-signalen te zien en getraind om artefacten te minimaliseren door het zo goed mogelijk ontspannen van spieren in het voorhoofd, kaken en gezicht terwijl ze de corresponderende veranderingen observeerden. […].

Tijdens de EEG-opname zat elke deelnemer rechtop in een comfortabele zetel in een goed verlichte kamer. Ze kregen de instructie zo goed mogelijk te ontspannen en hun ogen te sluiten tot het einde. […] Procedures voor het verwijderen van artefacten […] Voor elke deelnemer werden de artefact-vrije gegevens dan gefragmenteerd in 2-sec EEG-segmenten. Alle analyses werden beperkt tot de delta (1-3 Hz), alfa-1 (8-10 Hz) & alfa-2 (10-12 Hz) frequentie-banden. […]

Materialen

[…]

De funktionele connectiviteit werd geanalyseerd door gebruik te maken van coherentie, een maatstaf voor de samenhang van fase-verschillen in de verscheidene lokaties. Coherentie wordt geïnterpreteerd als een indicator voor ‘connectiviteit’, die de mate kwantificeert waarin fase-verschillen tussen elektrode-plaatsen (bij EEG) of tussen 2 hersen-gebieden (bij eLORETA) met verloop van tijd stabiel blijven. Het voordeel van eLORETA is dat het een gespecialiseerde meting van funktionele connectiviteit gebruikt die rekening houdt met fysiologische artefacten […].

[…] Om een topografisch zicht van de ganse cortex te verkrijgen, werden de coördinaten van 42 afzonderlijke Brodmann gebieden [Brodmann deelde de cerebrale cortex op in 52 gebieden (areas), die hij elk een latijnse naam gaf – op basis van cel-struktuur en ordening van de cellen van de hersen-schors – en een nummer van BA 1 tot en met BA 52. Het is de standaard aanduiding voor diverse hersengebieden.] […] in de linker en rechter hemisferen (84 in totaal) als ROIs [‘region of interest’ (interessant gebied)] aangeduid. […]

[…] Voor elke deelnemer werd een 84 x 84 coherentie-matrix voor elke frequentie-band opgesteld. De coherentie-matrix bevat de ganse set netwerk-connecties waarbij elk element de coherentie tussen elk paar knooppunten aangeeft. […]

Workflow voor de analyses: opnemen EEG-gegevens => definiëren van ROIs => coherentie-matrixen per individu => grafiek-analyse => statistiek

Grafiek Theoretische Analyse

De coherentie-matrix voor elke frequentie-band van elke deelnemer werd geanalyseerd […] en de ‘small-world’ karakteristieken berekend. De ‘clustering’-coëfficient’ rond een bepaald knooppunt varieert van 0 tot 1 en wordt bepaald door het aantal driehoeken gevormd door dat knoppunt en z’n naburige knooppunten. De karakteristieke pad-lengte wordt gedefinieerd als het gemiddelde kortste pad tussen twee knooppunten (de som van de individuele lengtes). […]. De waarden van de pad-lengten zijn geen fysieke afstanden maar vertegenwoordigen de graad van topologische separatie tussen twee knooppunten. De ‘small-worldness’ wordt als volgt berekend: de verhouding tussen de ‘clustering’-coëfficient en pad-lengte vergeleken met hun waarden voor gelijkwaardige willekeurig gegenereerde grafieken. De ‘small-worldness’ index variabele (SW) werd berekend als een vergelijkende merker voor efficiënt funktioneren van het brein van elke deelnemer.

Statistische Analyse

[…]

Resultaten

[…] De meeste patiënten met CVS waren ouder dan HCs en er werd gecontroleerd voor de potentieel storende factor van de leeftijd in alle modellen. Gezien het feit dat enkele secundaire uitkomsten werden beschouwd als corresponderend met de studie-hypotheses, wordt deze studie als verkennend gezien en de p-waarden als ‘beschrijvend’ beschouwd. […]

De primaire uitkomst was de bepaling of ‘small-world’ netwerk waarden afwijken bij een groep patiënten met CVS. Er werd Analyse van Variantie (ANOVA) uitgevoerd om vast te stellen of de netwerken van CVS-patiënten significant afweken van deze van HCs, na aanpassing voor leeftijd. We deden eerst een globale test […] en deze toonde een significant lagere’ small-worldness’ index waarde voor patiënten met CVS […] t.o.v. HCs […]. Om de verschillen te identificeren tussen ‘small-worldness’ binnen elke frequentie-band, werden follow-up testen uitgevoerd […]. Deze identificeerden SW delta als statistisch verschillend tussen CVS-patiënten en HCs (p = .014) maar de SW alfa-1 en SW alfa-2 waren echter niet significant verschillend (p = .622 & p = .099). Binnen de HC-groep werd een significant verschil gevonden tussen SW delta en SW alfa-1 (p = .001) maar niet tussen SW delta en SW alfa-2 (p = .177). Binnen de CVS-groep was er echter geen significant verschil tussen de SW frequentie-banden (p = .355).

Daarna werden regressie-technieken aangewend om het lineair verband tussen ‘small-world’ netwerk-organisatie (gemeten via SW delta, SW alfa-1 & SW alfa-2 gecombineerd) en neurocognitieve stoornissen te bepalen. Er bleken hiervoor twee modellen geschikt […] en deze vonden dat ‘small-worldness’ significant de scores voor neurocognitieve stoornissen voorspelt […]. De sterke effekt-groottes suggereren dat afwijkingen qua ‘small-worldness’ de neurocognitieve stoornissen beïnvloeden […].

De derde uitkomst van belang was de ontwikkeling van voorspellende modellen […] voor SW (delta, alfa-1 & alfa-2) bij patiënten met CVS. Logistische regressie liet ons op gepaste wijze toe het verband tussen groep-lidmaatschap en ‘small-world’ effekten voor elke frequentie-band aan te geven. Alle modellen werden aangepast voor leeftijd, een potentiële storende factor. Om verschillen tussen de patiënten met CVS in onze studie-groep na te gaan, werden de afwijkende ‘small-world’ waarden (‘small-worldness’ index variabele) in verband gebracht met verhoogd risico bij CVS van SW delta (OR 1.425) maar niet SW alfa-1 (OR 0.702) of SW alfa-2 (OR 0.786). Op basis van deze gegevens was ‘t dus voor de CVS-groep 1.425 keer meer waarschijnlijk dat er afwijkingen op de normale ‘small-worldness’ waren in de delta frequentie-band maar niet in de alfa-1 of alfa-2 band. Het globaal regressie-model was significant bij p = .05.

Bespreking

Naar ons weten is dit de eerste studie die een associatie evalueert tussen ‘small-world’ karakteristieken en cognitieve symptomen bij CVS. Deze bevindingen aangaande wijzigingen qua funktionele connectiviteit suggereren het belang van het toepassen van ‘graph-theory’ bij analyse op connectoom [complete kaart van de neurale verbindingen in de hersenen] -schaal van netwerk-topologie, om subtiele ontwrichtingen te detekteren die het gevolg zijn van CVS. Neurocognitieve stoornissen, gemeten d.m.v. de DSQ cognitieve samengestelde score, bleek negatief geassocieerd met de ‘small-worldness’ index voor de delta-band. Er werden ook verschillen op groep-niveau gevonden maar enkel voor ‘small-worldness’ in de delta-band. Ten slotte: het risico op ‘small-worldness’ afwijkingen in de delta-band is in toenemende mate hoger bij CVS.

‘Small-world’ modellen van de hersen-systemen verkennen het evenwicht tussen sterke ‘clustering’ van lokale systemen met korte pad-lengtes van globale systemen; deze eigenschappen worden als vitaal beschouwd voor de efficiëntie van de informatie-verwerking binnen neurocognitieve netwerken. Dit model benadrukt de morfologische adaptaties (bv. veranderingen qua axonale diameter, witte-hersenstof mechansismen, geleiding-snelheden en energie-transport mechanismen) gestuurd door compromissen/evenwichten en de compensatie die nodig is voor het behoud van de spatiaal-temporale [ruimte/tijd] patronen van de wering van het brein. Er werden verschillen qua verdeling van neurale bronnen gerapporteerd bij CVS in 3 fMRI-studies die de compenserende responsen bij cognitieve taken onderzochten [Caseras X et al. Probing the working memory system in Chronic Fatigue Syndrome: A functional magnetic resonance imaging study using the nback task. Psychosomatic Medicine (2006) 68: 947-955 /// Cook DB, Lange G, et al. Functional neuro-imaging correlates of mental fatigue induced by cognition among Chronic Fatigue Syndrome patients and controls. Neuroimage (2007) 36: 108-22 /// Lange et al. Objective evidence of cognitive complaints in Chronic Fatigue Syndrome: a BOLD fMRI study of verbal working memory. Neuroimage (2005) 26: 513-524]. De bevindingen van onze studie verklaren deze verschillen in termen van eigenaardigheden betreffende deze compromissen, met daaruitvolgende zwakte van de ‘small-worldness’ struktuur, die verantwoordelijk zouden kunnen zijn voor gebrekkige cognitieve funktie bij mensen met CVS.

Ten tweede: er werd gevonden dat ‘small-worldness’ in de delta-band verantwoordelijk was voor de grootste variantie qua cognitieve samengestelde scores […]. Delta is een trage oscillatie die een sleutelrol speelt in de dynamische coördinatie van grootschalige hersenschors-netwerken […]. In het geval van inflammatoire aandoeningen van het centraal zenuwstelsel is de meest prominente verandering qua dynamieken in grootschalige netwerken: het optreden van corticale vertraging (bv. delta-aktiviteit) tijdens het waken. Bovendien kan delta corticale vertraging het resultaat zijn van een daling van de afferente aansturing door witte-stof of subcorticale letsels in dieper gelegen gebieden. Het vinden van abnormale ‘small-worldness’ in delta suggereert dat er gelijkenissen kunnen zijn tussen CVS en Alzheimer’s, Multipele Sclerose en Parkinson’s, waar abnormale delta-bronnen werden gedetekteerd.

Dit is de eerste studie die ‘small-world’ eigenschappen meet bij CVS via de ‘small-worldness’ index. Gebruikmakend van fMRI-gegevens in rust vonden Kim et al. [zie hierboven] dat de funktionele integratie (globale efficiëntie) verminderd was bij CVS en ontregeling van de globale efficiëntie suggereert dat, door minder biologisch ‘dure’ lange-afstand verbindingen, er een bijkomende belasting op het systeem komt wat betreft het bevredigen van tegengestelde vereisten. De ‘kosten’ van chronische gereduceerde funktionele integratie bij CVS omvatten: 1) een verminderd vermogen om snel gespecialiseerde informatie van verspreide hersen-gebieden te combineren, 2) vertraagde informatie-verwerking snelheid door de compenserende responsen en 3) een veralgemeende stoornis in domeinen van de cognitieve funktie. Onze studie vond echter verschillen gebruikmakend van de ‘small-worldness’ index als een verhouding van individuele ‘small-world’ eigenschappen (‘clustering’ & pad-lengtes) – een maatstaf voor zowel globale en lokale eigenschappen – die in het oog springen bij CVS, afhankelijk van de frequentie-band. Dit onderlijnt de noodzaak voor het overwegen van een combinatie van ‘graph-theory’ metingen voor een meer uitgebreid onderzoek van CVS.

Er zijn enkele beperkingen verbonden met de huidige studie. De resultaten van deze studie dienen omzichtig te worden geïnterpreteerd omwille van de beperkte grootte van het staal. Hoewel significante afwijkingen in de gerapporteerde ‘small-worldness’ fenomenen werden gevonden bij mensen met CVS, zijn neurologische aandoeningen constant geassocieerd met diffuse netwerk-wijzigingen. Het was echter niet de bedoeling van deze studie om te rapporteren over de individuele knooppunten, spillen en modules die betrokken zouden kunnen zijn bij de sub-optimale efficiëntie en gebreken qua informatie-verwerking bij CVS. Hoewel de uitkomst van hersen-funktie na individueel falen van een spilpunt wellicht verder zou reiken dan afzonderlijke lokale gebieden, kan toekomstige research een meer uitgebreide inspectie van de sterkte van de spilpunten, distributie en participatie binnen modulaire strukturen omvatten, om interessante gebieden (ROIs) te identificeren die dienen als potentiële doelwitten voor behandeling. Een andere beperking van deze studie was dat het onderzoeken van ‘small-world’ verschillen beperkt werd tot de delta, alfa-1 en alfa-2 frequentie-banden. Frequentie-afhankelijke veranderingen in corticale arrangementen die in andere frequentie-banden (bv. theta, beta) voorkomen, zouden ook verkend kunnen worden. Ten slotte: niet-significante bevindingen in alfa-1 en alfa-2 kunnen een weerspiegeling zijn van deficiëntie in de diagnostische criteria voor CVS, een deficiëntie in de meting zelf, een probleem met de manier waarop de ROIs werden gedefinieerd, en/of niet-verkende niveaus van complex netwerk analyse gebruikmakend van andere ‘graph-theory’ metingen. Funktionele connectiviteit EEG-merkers geassocieerd met neurocognitieve stoornissen en ‘small-worldness’ in andere frequentie-banden zouden in toekomstige studies moeten worden geverifieerd.

Besluiten

De huidige bevindingen ondersteunen het concept dat ‘small-worldness’ gewijzigd is bij CVS. Dit heeft belangrijke implicaties voor dit studie-gebied. Bijvoorbeeld: systeem-afhankelijke koppeling van oscillaties is fundamenteel belangrijk voor de werking van het centraal zenuwstelsel en kan sterk beïnvloed zijn door vertragingen van de geleiding-snelheid en myeline-plasticiteit. Er werden veranderingen in de witte-hersenstof gerapporteerd bij CVS [Puri et al. Regional grey and white matter volumetric changes in Myalgic Encephalomyelitis (Chronic Fatigue Syndrome): A voxel-based morphometry 3 T MRI study. British Journal of Radiology (2012) 85: e270-e273], ook geassocieerd met klinische metingen [Barnden LR et al. A brain MRI study of Chronic Fatigue Syndrome: evidence of brainstem dysfunction and altered homeostasis. NMR Biomed. (2011) 24: 1302-1312], en een toename qua myelinogenese [aanmaak van de myeline-schede rond axonen] die afhankelijk is van de ernst werd ook gevonden [Barnden LR et al. Evidence in Chronic Fatigue Syndrome for severity dependent upregulation of pre-frontal myelination that is independent of anxiety and depression. NMR in Biomedicine (2015) 28: 404-413]. Disruptie van witte-stof zou het verband tussen abnormale eLORETA coherentie-patronen van grootschalige complexe systemen bij CVS kunnen verklaren. Bovendien toont de link tussen cognitieve symptomen en ‘small-worldness’ het fundamenteel belang van timing, stabiliteit en adaptatie van complexe systemen bij CVS, welke gerelateerd kunnen zijn met bevindingen betreffende neuro-inflammatie bij patiënten [Nakatomi et al. Neuroinflammation in patients with Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis: an 11C-(R)-PK11195 PET study. J Nucl Med. (2014) 55: 945-50]. Het begrijpen van netwerk-dynamieken bij CVS in termen van eLORETA coherentie is een belangrijke manier voor het begrijpen van compenserende mechanismen en zou kunnen dienden als een praktisch instrument voor het onderzoeken van grootschalig verlies van cognitieve funktie gerelateerd met adaptieve reconfiguratie van hersen-netwerken. Er is nood aan verder onderzoek dat de aktiviteit-afhankelijke modificaties van brein-connectiviteit bij CVS met disruptie van neurocognitieve processen vormgeeft.

————————-

In Gent, België, leidt Jan Ost – “pionier op het vlak van kwantitatieve EEG analyses en neuromodulatie” – de BRAI3N kliniek (Brain Research centre for Advanced, Innovative, Interdisciplinary and International Neuromodulation). Zijn team deed reeds onderzoek naar de connectiviteit bij fibromyalgie (PLoS One (2017) 12: e0178516: ‘Resting state electrical brain activity and connectivity in fibromyalgia’) maar nog niet bij M.E.(cvs). qEEG onderzoek is in België sinds 2012 door het RIZIV erkend en wordt terugbetaald op voorschrift van een (neuro)psychiater…