We hadden ‘t op deze paginas reeds over PEA (palmitoylethanolamide) – zie ‘Palmitoylethanolamide, een natuurlijk middel tegen neuropathische pijn’ – als mogelijk analgeticum tegen neuropathische (zenuw-) pijn. Veel onderzoek daaromtrent is er nog niet op het gebied van M.E.(cvs). Voor fibromyalgie lijkt  het blijkbaar wel ingeburgerd in sommige landen (Nederland, Italië). Een mede-patient signaleert ons dat het ook in de pijnkliniek van het UZ Gent soms wordt aanbevolen. We bekeken de relevante literatuur en geven hier enkele stukken mee uit een artikel waar melding wordt gemaakt van z’n aktiviteit als immunomodulator met effekt op microglia. Het artikel gaat eigenlijk over de bescherming van de hersenen tegen infekties. We benadrukken hier de stukken betreffende PEA en laten de referenties naar onderzoekwerk aangaande de research naar brein-infekties (vooral dieren-modellen) voor wat het is… Deze lichaam-eigen stof zou bij M.E.(cvs) ook wel es van nut kunnen zijn naar pijn en inflammatie toe (via z’n effekt op microgliale cellen). Research!!??

Voor meer info over ‘glia’: geef de term in op onze zoek-robot.

————————-

Front Cell Neurosci (2014) 22: 138

Strategies to increase the activity of microglia as efficient protectors of the brain against infections

Nau R¹, Ribes S², Djukic M¹, Eiffert H³

1 Department of Neuropathology, University Medical Centre Göttingen Göttingen, Germany; Department of Geriatrics, Evangelisches Krankenhaus Göttingen-Weende Göttingen, Germany

2 Department of Neuropathology, University Medical Centre Göttingen Göttingen, Germany

3 Department of Clinical Microbiology, University Medical Centre Göttingen Göttingen, Germany

Samenvatting

Bij gezonde individuen zijn infekties van het centraal zenuwstelsel (CZS) betrekkelijk zeldzaam. Op basis van het vermogen microgliale cellen om pathogenen te fagocyteren en te doden, en op klinische bevindingen in immuun-gecomprommiteerde patiënten met CZS-infekties, hypothiseren we dat een intacte microgliale funktie cruciaal is om het brein te beschermen tegen infekties. Fagocytose van pathogenen door microgliale cellen kan worden gestimuleerd door agonisten van receptoren van het aangeboren immuunsysteem. Versterking van dit mechanisme om de weerstand van de hersenen tegen infekties te verhogen, houdt het risico in van de inductie van collaterale schade van het zenuw-weefsel. De diversiteit van microgliale cellen opent wegen om sub-populaties verantwoordelijk voor de verdediging tegen pathogenen selektief te stimuleren, zonder de stimulatie van sub-populaties die verantwoordelijk zijn voor collaterale beschadiging van het zenuw-weefsel. Palmitoylethanolamide (PEA), een endogeen lipide, verhoogt fagocytose van bakterieën door microgliale cellen in vitro zonder een meetbaar pro-inflammatoir effekt. Het werd klinisch getest klaarblijkelijk zonder ernstige bijwerkingen. Glatiramer-acetaat verhoogde fagocytose van latex-parels door microglia en monocyten, en dimethyl-fumaraat versterkte de eliminatie van HIV uit geïnfekteerde macrofagen zonder een inductie van de afgifte van pro-inflammatoire stoffen. Daarom lijkt de ontdekking van molekulen die de eliminatie van pathogenen stimuleren zonder collaterale schade aan neuronale strukturen een haalbaar doel. PEA en, zonder beperkingen, glatiramer-acetaat en dimethyl-fumaraat lijken veelbelovende kandidaten.

INLEIDING

[…]

We hypothiseren dat het binnendringen van een pathogeen in het CZS waarschijnlijk niet ongewoon is. Toch worden, in een immunocompetente gastheer, de grote meerderheid aan pathogenen (die mogelijkerwijs het hersen-weefsel bereiken) ofwel geëlimineerd of gecontroleerd in een latente vorm door de immuuncellen van de het hersen-parenchym [funktioneel orgaan-weefsel], m.n. de microgliale cellen.

De immune verdediging van het CZS wordt vergeleken met een middeleeuws kasteel. De bloed/hersenen- en bloed/CSV- [cerebrospinaal vocht] barrières dienen als de buitenmuren. De slotgracht wordt vertegenwoordigd door de CSV-ruimte. De tweede muur wordt vertegenwoordigd door de glia limitans [membraan op de hersenschors dat de migratie van cellen en grote molekulen uit het bloed naar het CZS voorkomt] en residente macrofagen. Binnenin het kasteel (het CZS parenchym) verblijft de ‘koninlijke familie’ van sensitieve neuronen beschermd door (micro)gliale cellen. Er werd bewijs gevonden voor beschermende en herstellende funkties van microgliale cellen in het CZS bij verscheidene neurologische ziekten (Alzheimer’s, beroerte, excitotoxisch hersen-letsel). Men begint de gunstige aspecten van de immuun-respons in het zenuwstelsel te appreciëren en hun potentieel als farmacologische doelwitten wordt verkend. […].

[…] Microglia zijn de meest overvloedige immuun-cellen van het CZS. In hun ‘rust’-toestand, overzien ze continu hun omgeving via zeer mobiele processen. Microglia zijn geen “beruchte schurken die op de loer liggen” in het CZS die er op uit zijn neuronen bij elke gelegenheid te schaden. […] Ze spelen een belangrijke rol bij het elimineren (of minstens controleren van de replicatie) van pathogenen die de hersenen en het ruggemerg zijn binnengedrongen ondanks de ‘vestingwerken’ rondom het zenuw-weefsel.

Bij gezonde individuen vertrouwt de bescherming van het CZS tegen infekties op de integriteit van de bloed/CSV- en bloed/hersenen-barrières, en op de resident fagocyten, in het bijzonder microgliale cellen, en perivasculaire [rond de bloedvaten gelegen] en meningeale [meninges = hersenvliezen] macrofagen.

PATHOFYSIOLOGISCHE ASPECTEN VAN ACUTE OF CHRONISCHE CZS INFEKTIES

[…]

WEERSTAND VAN HET GEZONDE BREIN TEGEN INFEKTIES

[…] Aangezien circulerende leukocyten over het algemeen meerdere uren nodig hebben om naar de centrale zenuw-compartimenten te migreren, is het vermogen van de gastheer om binnengedrongen pathogenen te elimineren in de eerste uren afhankelijk van de plaatselijke immuun-defensie, t.t.z. de aktiviteit van microgliale cellen.

[…]

Microglia maken bij zoogdieren deel uit van het aangeboren immuunsysteem en brengen ‘pattern-recognition receptors’ (PRRs) [patroon-herkeninning receptoren; herkennen molekulaire patronen die tot expressie zijn gekomen bij binnendringende pathogenen] tot expressie die cruciaal zijn voor de herkenning van pathogenen. [bv. ‘Toll-like receptoren’ (TLRs; receptoren op het oppervlak van leukocyten), dienen als PRRs die verschillende microbe-strukturen, de zgn. ‘pathogen-associated molecular patterns (PAMPs)’ herkennen]. […]

De weerstand van het CZS van gezonde individuen tegen infektie […] berust op het vermogen van microgliale cellen en residente macrofagen om pathogenen te fagocyteren en te doden, wat wordt versterkt door de communicatie met circulerende immuun-cellen.

MICROGLIA KUNNEN WORDEN GESTIMULEERD OM BAKTERIEËN EN SCHIMMELS TE FAGOCYTEREN EN TE DODEN

[…] De toename van fagocytose door stimulatie van microgliale cellen via agonisten van receptoren van het aangeboren immuunsysteem gaat gepaard met een afgifte van NO en pro-inflammatoire cytokinen.

[…]

Microglia kunnen worden gestimuleerd door verschillende stoffen om pathogenen in vitro te fagocyteren en te doden. Preliminaire gegevens suggereren dat de toediening van deze molekulen ook de weerstand van het brein tegen infekties kan verhogen. Deze benadering kan echter het risico op de inductie van collaterale schade aan het zenuw-weefsel betekenen.

MICROGLIALE CYTO- EN CHEMOKINE RELEASE HANGT AF VAN DE PRO-INFLAMMATOIRE STIMULUS EN DE SUBGROEP VAN GEAKTIVEERDE MICROGLIALE CELLEN

De microgliale respons na contact met produkten van infektueuze agentia of hun synthetische analogen is niet uniform. […] In vitro en in vivo is de synthese van TNFα geen gemeenschappelijk kenmerk van alle microglia, maar beperkt tot een specifieke subgroep. […]

[…] De verdeling van de subgroepen cellen die cyto- en chemokinen afgeven dient nog te worden bepaald. Onze gegevens tonen echter aan dat data microgliale cellen niet uniform reageren op infektueuze stimuli, maar in staat zijn een genuanceerde reaktie op te zetten.

[…] Voor de immuun-respons van microgliale cellen lijkt het ook van belang welke TLR en welke co-receptor(en) worden gestimuleerd.

Anders dan eerst werd gedacht, toont steeds meer bewijsmateriaal de diversiteit van microgliale cellen. Dit opent de weg naar selektieve stimulatie van sub-populaties die verantwoordelijk zijn voor de verdediging tegen pathogenen zonder stimulatie van sub-populaties die verantwoordelijk zijn voor collaterale beschadiging van het zenuw-weefsel.

DE EFFICIËNTIE VAN MICROGLIA OM CZS-INFEKTIES TE VOORKOMEN HANGT AF VAN SAMENWERKING MET CIRCULERENDE IMMUUN-CELLEN

Microglia en CZS-macrofagen communiceren via meerdere mechanismen met circulerende bloed-cellen: (a) de bi-directionele passage van circulerende cytokinen of pro-inflammatoire pathogeen-molekulen door lekken in de bloed-hersen-barrière […], (b) de aktivatie van endotheliale cellen en perivasculaire macrofagen […], (c) via de nervus vagus. […]

De beschermende werking van microglia tegen infekties hangt sterk af van de communicatie met circulerende granulocyten en monocyten in de eerste uren, vooraleer circulerende leukocyten de hersenen en het CSV binnenkomen. Daarom dragen immunosuppressieve maatregelen die alle of specifieke subgroepen circulerende leukocyten beïnvloeden, waarschijnlijk het risico om ook de microgliale funktie aan te tasten door het verstoren van deze communicatie.

FAGOCYTOSE EN HET DODEN VAN PATHOGENEN DOOR MICROGLIA VEREIST NIET NOODZAKELIJK DE AFGIFTE VAN STIKSTOF-OXIDE OF CYTOKINEN

[…]

Momenteel is het onduidelijk of alle microgliale cellen of slechts een fraktie betrokken bij de fagocytose en inaktivatie van pathogenen. […] Het is aannemelijk dat een subgroep microgliale cellen fagocytische aktiviteit heeft tegen pathogenen. Selektieve stimulatie van de aktiviteit van de subgroep(en) microgliale cellen die pathonenen fagocyteren, lijkt een haalbaar doel voor toekomstige research.

Aangezien de afgifte van NO waarschijnlijk de hoofd-oorzaak is van collaterale schade aan zenuw-weefsel na microgliale aktivatie, is de bevinding dat de eliminatie van pathogenen niet noodzakelijk afhankelijk is van de afgifte van NO bemoedigend voor de zoektocht naar stimulanten die de pathogenen helpen opruimen zonder schade aan het zenuw-weefsel te induceren.

BEHANDELING MET ANTIBIOTICA: REDUCEREN VAN DE AFGIFTE VAN PRO-INFLAMMATOIRE MOLEKULEN OM OVERMATIGE MICROGLIALE AKTIVATIE TE VOORKOMEN

[…] Microgliale cellen gestimuleerd door bakteriële stoffen kunnen neuronen doden in vitro. Reductie van de hoeveelheid pro-inflammatoire/toxische pathogenen-produkten voorkomt over-stimulatie van residente en migrerende immuun-cellen, inclusief microglia, en beschermt het zenuw-weefsel. Daarom blijkt het wenselijk tijdens infektie en behandeling de concentraties pro-inflammatoure produkten van pathogenen laag te houden in het CZS. […]

In de klinische praktijk, hangt een gunstige uitkomst af van het snel opstarten van antibiotica-behandeling. Hoewel veel antibiotica die gewoonlijk worden gebruikt […] lyse van de bakterieën veroorzaken en daaropvolgend release van pro-inflammatorire of cytotoxische molekulen, stopt een snelle antibiotica-behandeling de bakteriële replicatie en de aanmaak van deze stoffen in het CZS. […]

[…]

De reductie van potentieel schadelijke pathogenen-molekulen door een snelle initiatie van een doeltreffende antibiotia-therapie of het kiezen van stoffen die geen grote hoeveelheden pathogenen-produkten afgeven is een beloftevolle strategie ter bescherming tegen over-stimulatie van microgliale cellen en het verminderen van neuronaal letsel.

PLEIOTROPE MOLEKULEN DIE DE MICROGLIALE FUNKTIE INHIBEREN

[pleiotroop = met meerdere effekten op verschillende cel-soorten of verschillende biologische funkties beïnvloedend]

De rol van corticosteroïden bij infekties van het CZS is al tientallen jaren het onderwerp van discussie.

Dexamethason inhibeert de afgifte van TNFα en IL-1β door microglia na blootstelling aan LPS [lipopolysacchariden; aktiveren het immuunsysteem] in vitro. Na toediening van dexamethason werden uitgesproken effekten op de transcriptie gezien in microglia […]. De meerderheid van de genen is gerelateerd met de immuun-funktie. […] Dexamethason reduceerde de densiteit van de cellen dramatisch en vele kregen een rond uitzicht. Microglia behandeld met corticosteroïden vertonen een verminderde migratie-capaciteit […]. Of corticosteroïden ook fagocytose en intracellulaire inaktivatie van pathogenen door microglia inhiberen, dient te worden onderzocht.

[…]

Cytostatica [geneesmiddelen die deling van cellen stoppen] (bv. cyclofosfamide) werken op een waaier aan prolifererende cellen en als immunosuppressiva remmen ze waarschijnlijk ook de proliferatie en werking van microgliale cellen. […]

Het langdurig gebruik van pleiotrope stoffen die de microgliale funktie beïnvloeden, verhoogt het risico op CZS-infekties. […] Corticosteroïden en andere pleiotrope immunosuppressiva zijn wellicht geen ideale agentia voor dit doel omdat ze het vermogen van microglia aantasten om pathogenen op te ruimen. […]

MOLEKULEN DIE FAGOCYTOSE DOOR MICROGLIALE CELLEN STIMULEREN ZONDER EEN INFLAMMATOIRE REAKTIE TE INDUCEREN

Palmitoylethanolamide (PEA) is klein endogeen lipide dat wijdverspreid aanwezig is in cellen, waaronder microglia, weefsels en lichaamsvochten. Het heeft analgetische, anticonvulsieve, neuroprotectieve, antipyretische en anti-inflammatoire eigenschappen. De werking ervan hangt voornamelijk af van de ‘peroxisome proliferator-activated’ receptor (PPAR)α [PPARs, peroxisoom proliferator geaktiveerde receptoren, zijn een groep receptor-eiwitten in de cel-kern die als transcriptie-factoren de expressie van bepaalde genen reguleren] maar het is ook een ligand van de ‘transient receptor potential vanilloid’ (TRPV1 [ionkanaal dat tot expressie komt in nociceptieve neuronen]) en de ‘orphan G-protein coupled receptor GPR55’ [vermeende cannabinoïd receptor] [Esposito E, Cuzzocrea S. Palmitoylethanolamide in homeostatic and traumatic central nervous system injuries. CNS Neurol. Disord. Drug Targets (2013) 12: 55-61]. […].

[…] PEA bleek niet toxisch voor microgliale cellen tot zelfs een concentratie van 1000 nM. Door PEA gemedieerde toename van bakteriële opname door microglia ging niet gepaard met een afgifte van pro-inflammatoire cyto-/chemokinen (TNFα, IL-6, CXCL1), waardoor het risico op vergezellend neuronaal letsel wordt vermeden. […] Meer dan 3.600 patiënten kregen dagelijkse dosissen PEA van 600 tot 1.800 mg en er werden geen nadelige effekten gerapporteerd [Keppel Hesselink JM, de Boer T, Witkamp RF. Palmitoylethanolamide: a natural body-own anti-inflammatory agent, effective and safe against influenza and common cold. Int. J. Inflam. (2013) 151028] Deze eigenschappen illustreren dat PEA een echte immunomodulator is en geen immunosuppressor, en maken het een beloftevol agens om de weerstand van de hersenen tegen infektie te verhogen zonder het risico op het induceren van neuronaal letsel.

Glatiramer-acetaat [immunomodulerend middel] verhoogde ook de fagocytose in vitro: […] het is een willekeurig polymeer van vier aminozuren […] een relatief molekule […] die in tegenstelling to PEA waarschijnlijk moeilijk door bloed/hersen- en bloed/CSV-barrière gaat. Het dient te worden bestudeerd of de glatiramer-acetaat concentraties in het CZS hoog genoeg zijn om de fagocytische aktiviteit van microglia te beïnvloeden.

Dimethyl-fumaraat [immunomodulator en inducer van de anti-oxidante respons] is een kleine lipofiele molekule. […] Lymfocytopenie [gering aantal lymfocyten in het bloed] en eosinofilie [verhoogd aantal eosinofiele granulocyten] zijn frequent voorkomende nevenwerkingen […].

De gegevens omtrent PEA […] onderstrepen dat de zoektocht naar modulators i.p.v. inhibitors van de microgliale aktiviteit beloftevol blijkt.

BESLUIT

Fagocytose van pathogenen door microgliale cellen kan worden gestimuleerd door agonisten van receptoren van het aangeboren immuunsysteem. Het gebruik van dit signalisering-mechanisme om de weerstand van het brein tegen infekties te verhogen, houdt het risico in op de inductie van collaterale schade aan het zenuw-weefsel. Tengevolge de microgliale diversiteit, blijkt het mogelijk molekulen te identificeren die de opname en elimintatie van pathogenen verhoogt, en die kunnen bijdragen tot de bescherming van de hersenen zonder een vergezellend meetbaar pro-inflammatoir effekt. In deze context blijkt PEA, een endogeen lipide dat klinisch werd getest in de jaren 70 en blijkbaar […] zonder ernstige nevenwerkingen, blijkt het meest beloftevol. […]

————————-

Lees ook ‘Palmitoylethanolamide Is a Disease-Modifying Agent in Peripheral Neuropathy: Pain Relief and Neuroprotection Share a PPAR-Alpha-Mediated Mechanism’ door Di Cesare Mannelli L (University of Florence) et al., in Mediators of Inlammation (2013):

Neuropathische syndromen die ontstaan door letsels in het perifeer of centraal zenuwstelsel zijn ontzettend moeilijk te behandelen en de beschikbare medicijnen hebben meestal niet samen anti-hyperalgetische én neuro-restoratieve effekten. N-Palmitoylethanolamine (PEA) heeft anti-nociceptieve effekten in meerdere dieren-modellen en inhibeert perifere inflammatie bij knaagdieren. […] De resultaten [muizen-model met schade aan de heup-zenuw (sciaticus)] suggereren sterk dat PEA direct kan tussenkomen bij veranderingen in het zenuw-weefsel die verantwoordelijk zijn voor pijn. [anti-neuropathische eigenschappen]