Willy Bjarne Eriksen, een arts/onderzoeker van het ‘Norwegian Institute of Public Health’, heeft mensen met M.E.(cvs) in z’n familie, vandaar dat hij “duizenden” wetenschappelijke publicaties over de aandoening heeft gelezen. Dat heeft geleid tot de hypothese die hij in onderstaand artikel publiceerde. In een interview liet hij optekenen: “Dit zou de meerderheid van de gevallen die voldoen aan de Canadese criteria kunnen verklaren. Het cruciaal gegeven is dat lymfoïde aggregaten (zeg maar opéénhopingen van cellen uit de lymfocyten-famile) in zenuw-strukturen van de patiënten gekoloniseerd worden door lymfocyten die geïnfekteerd zijn met het Epstein-Barr virus.”.

De hypothese is consistent met de resultaten van metaboloom-studies (bv. Naviaux et al.) alsook met de (preliminaire) bevindingen van prof. Ron Davis (De vader van een M.E.(cvs)-patient en directeur van het ‘Stanford Genome Technology Centre’ die bezig is met de ontwikkeling van een diagnostische test, de zgn. “nano-naald biosensor”. De werk-hypothese van het team van Davis is dat er bij M.E.(cvs) een probleem is met de glycolyse en ze vermoeden dat er iets mis is met het enzyme pyruvaat-kinase. – Een Noors team denkt aan pyruvaat-dehydrogenase)…

De zenuw-strukturen waarvan sprake (voor de aggregatie van lymfoïde cellen) zijn de zgn. ‘dorsal root’ ganglia. Dr Abhijit Chaudhuri (een neuroloog gespecialiseerd in M.E.) vond ooit al ernstige inflammatie van de ‘dorsal root ganglia’ (de plaats waar zenuwen het ruggemerg binnenkomen) bij een overleden persoon met M.E.(cvs). Deze en andere veranderingen maakten het voor hem duidelijk dat er sprake is van een neurologische aandoening; ze komen niet voor bij psychiatrische aandoeningen.

Nancy Klimas en haar collega’s hebben gepubliceerd (Journal of Chronic Fatigue Syndrome in 2001) over een mogelijkheid om het probleem op te lossen (een “interessante maar ongecontroleerde test”) en ook deze bevindingen zijn consistent met de hypothese. Het betreft een methode waarbij de immuuncellen van de patient zelf (“autoloog”) in het lab worden voorbereid/getraind om tegen EBV te vechten en dan teruggegeven (EBV-specifieke T-lymfocyten). In het kort: er wordt bloed afgenomen, de cellen worden geïsoleerd en geaktiveerd met synthetische EBV-antigenen; de cellen gaan in cultuur om ze te laten prolifereren (vermenigvuldigen); de T-lymfocyten worden geïsoleerd (ev. bewaard) en dan intraveneus terug toegediend.

————————-

Med Hypotheses. (2017) 102: 8-15

The spread of EBV to ectopic lymphoid aggregates may be the final common pathway in the pathogenesis of ME/CFS

Eriksen W

Domain for Mental and Physical Health, Norwegian Institute of Public Health, Oslo, Norway

Samenvatting

Volgens de hypothese die hier wordt gepresenteerd, beslaat de ontwikkeling van Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) 3 stappen: Stap 1 wordt gekenmerkt door de aggregatie van lymfoïde cellen in ‘dorsal root ganglia’ [enk. ‘ganglion’; plaats waar sensorische zenuwen het ruggemerg binnenkomen; nodule in een dorsale ruggemerg-zenuwtak met cel-lichamen van neuronen die impulsen van receptoren of organen naar het CZS sturen] of andere zenuw-strukturen. Deze formatie van ectopische [op andere plaatsen dan normaal] lymfoïde aggregaten [groepjes lymfocyt-achtige cellen] kan worden veroorzaakt door een acute infektie, asymptomatische reaktivaties van courate neurotropische virussen, blootstelling aan een neurotoxine of fysiek letsel aan perifere zenuwen. Stap 2: met Epstein-Barr virus (EBV)-geïnfekteerde lymfocyten of monocyten brengen EBV van de circulatie naar één of meerdere van deze lymfoïde aggregaten, waarna cel-naar-cel transmissie van EBV en proliferatie van latent EBV-geïnfekteerde lymfocyten leiden tot de aanwezigheid van veel EBV-geïnfekteerde cellen in de lymfoïde aggregaten. De EBV-geïnfekteerde cellen in de aggregaten doen een inflammatie ontbranden in het omringende zenuw-weefsel. Deze lokale inflammatie lokt, op zijn beurt een golf uitvan gliale cel aktivatie die zich verspreidt van het EBV-geïnfekteerd gebied naar delen van het zenuwstelsel die niet met EBV geïnfekteerd zijn, waardoor de neuron-glia interaktie in zowel het perifeer als het centraal wordt verstoord. Stap 3: immuun-cel uitputting draagt bij tot het consolideren van de pathologische processen. Er is wellicht een geneeswijze: infusie van autologe EBV-specifieke T-lymfocyten kan misschien de EBV-geïnfekteerde cellen uit het zenuwstelsel verwijderen.

Achtergrond

Myalgische Encefalomyelitis/ Chronische Vermoeidheid Syndroom (M.E./CVS) is een aandoening (of misschien 2 of meerdere aandoeningen) die wordt gekenmerkt door ernstige vermoeidheid en meerdere andere symptomen (pijn, concentratie-problemen, post-exertionele malaise, en een persistent of terugkerend ‘griep-achtig’ gevoel. Het begint gewoonlijk in de adolescentie of bij jong-volwassenen. De etiologie is onduidelijk maar er werden veel hypothesen naar voor gebracht. Meerdere auteurs hebben gesuggereerd dat M.E./CVS het finaal gemeenschappelijk pad kan zijn van processen die worden aangezet door verscheidene triggers [HPA-as dysfunktie, neuromuscuaire belasting, enz.].

Tijdens de jaren ‘80 en ’90 was er een sterke interesse voor de mogelijke rol van het Epstein-Barr virus (EBV) in de pathogenese van M.E./CVS. Studies toonden aan dat ongewone antilichaam-titers tegen EBV-antigenen frequenter voorkwamen bij M.E./CVS-patiënten dan bij gezonde controles, suggestief voor verhoogde EBV-aktiviteit. Men was er zich ook bewust van geworden dat een significant deel van de patiënten met infektueuze mononucleose [I.M.; ‘klierkoorts’, ‘kissing-disease’, ziekte van Pfeiffer; infektie-ziekte die wordt veroorzaakt door het Epstein-Barr virus] een M.E./CVS-achtige aandoening ontwikkelden, hoewel de link tussen I.M. en M.E./CVS pas meerdere jaren later grondig werd gedocumenteerd.

De interesse voor de EBV-connectie taande, omwille van meerdere redenen: 1) Verschillen qua EBV-serologie tussen M.E./CVS-patiënten en gezonde controles werden niet in alle studies vastgesteld. 2) Ongewone EBV-serologie werd ook gezien bij sommige gezonde personen en veel M.E./CVS-patiënten hadden een normale EBV-serologie. 3) Enkele studies suggereerden dat EBV in de keel en het bloed niet méér werden gedetekteerd bij M.E./CVS-patiënten dan bij gezonde controles. 4) Sommige studies suggereerden dat M.E./CVS-patiënten verhoogde antilichaam-titers kunnen hebben, ook tegen meerdere andere courante virussen, wat de mogelijkheid oproept dat een “niet-specifieke polyclonale B-lymfocytische respons” aanwezig was. 5) Een placebo-gecontroleerde studie met 24 M.E./CVS-patiënten toonde geen effekten na 5 weken acyclovir. 6) Het kan moeilijk vallen te geloven dat een hoofdzakelijk lymfotroop virus zoals EBV alle M.E./CVS-symptomen zou veroorzaken. 7) Het werd steeds duidelijker dat M.E./CVS kan beginnen in connectie met veel soorten gebeurtenissen, inclusief acute infekties met meerdere verschillende microben en niet-infektueuze zaken zoals lichamelijke letsels en chirurgische ingrepen.

In delen van de medische gemeenschap bleef de interesse voor de EBV-connectie echter en meerdere research-bevindingen van de laatste 15 jaar hielden de interesse voor EBV-connectie gaande. Daarnaast werd de potentiële rol van ectopische lymfoïde strukturen bij chronische infekties en auto-immune ziekten onderzocht, en research betreffende gliale cellen bood nieuwe kennis over de cellulaire mechanismen achter neuro-inflammatie en chronische pijn.

Hypothese

Stap 1

De eerste stap wordt gekenmerkt door de aggregatie van lymfoïde cellen (B- & T-lymfocyten en dendritische cellen) in zenuw-strukturen. De ‘dorsal root’ ganglia zijn de meest courante plaats voor deze aggregatie van lymfoïde cellen maar autonome ganglia, de achterste zenuw-wortels, ruggemerg-zenuwen en het CZS kunnen ook aangetast zijn. De factor die aggregatie induceert, varieert van patient tot patient. In veel gevallen zitten er a-symptomatische reaktivaties van humaan herpesvirus-6 (HHV-6) in de gliale cellen achter. In andere gevallen zijn dat acute of sub-acute infekties met andere microben, blootstelling aan neurotoxinen uit het milieu, of lichamelijke letsels (uitrekken, samendrukken of scheuren van perifere zenuwen).

Stap 2

Ergens tijdens of na de vorming van lymfoïde aggregaten, brengen EBV-geïnfekteerde lymfocyten of monocyten EBV van de circulatie naar één of meerdere van deze ectopische lymfoïde aggregaten, waarna cel-naar-cel transmissie van EBV en proliferatie van latent EBV-geïnfekteerde lymfocyten leiden tot de aanwezigheid van veel EBV-geïnfekteerde cellen in de aggregaten. De EBV-geïnfekteerde lymfocyten ontwijken apoptose en vomen lang-levende klonen omwille van overleving-signalen van het virus.

De EBV-geïnfekteerde lymfocyten in de ectopische lymfoïde aggregaten ontsteken een inflammatie in het omringende zenuw-weefsel. Deze lokale inflammatie ontbrandt via verscheidene mechanismen: a) via molekulen die worden gesekreteerd door latent EBV-geïnfekteerde lymfocyten, zoals niet-coderende RNAs (EBERs [‘Epstein-Barr virus encoded small RNAs’, geproduceerd tijdens de latente cyclus van het virus, wanneer geen virus-partikels worden aangemaakt; ze zijn niet-coderend en interageren met proteïnen van de gastheer]); b) via immuun-reakties tegen lytische replicaties van EBV (replicatie van het volledig virus-partikel); c) via EBV-gecodeerde proteïnen die worden aangemaakt en gesekreteerd in connectie met abortief-lytische reaktivaties (onvolledige lytische replicaties); en d) via auto-immune processen met geen of zwakke elementen van cytotoxiciteit. Het relatief belang van elk van deze mechanismen varieert van patient tot patient en met verloop van tijd.

Deze lokale inflammatie lokt, op z’n beurt, een golf van gliale cel aktivatie uit die zich verspreidt van het EBV-geïnfekteerd gebied naar delen van het zenuwstelsel die niet EBV-geïnfekteerd zijn. Er kunnen meerdere types gliale cellen geaktiveerd zijn. Onder andere: satelliet-cellen [met een beschermende rol] in de perifere ganglia, microglia en astrocyten in het CZS, en Schwann-cellen in de perifere zenuwen, inclusief de niet-myeliniserende Schwann-cellen die de sensorische en de post-ganglionische sympathische zenuw-vezels omhullen [de zgn. myeline-schede]. Deze gliale aktivatie beïnvloedt de neuronen chemisch (verstoring van de neuron-glia communicatie, sekretie van inflammatoire cytokinen) of mechanisch (door zwelling binnenin de zenuw), en lokt de M.E./CVS-symptomen uit. De mechanische stress waar de perifere zenuwen aan blootgesteld worden tijdens fysieke aktiviteit verhoogt de gliale cel aktivatie en veroorzaakt post-exertionele malaise.

Stap 3

De lokale door EBV veroorzaakte inflammatie, de wijdverspreide gliale aktivatie en, indien aanwezig, reaktivaties van HHV-6 hebben de tendens om nieuwe lymfoïde aggregaten te induceren. De nieuwe lymfoïde aggregaten krijgen EBV uit de circulatie zowel als van de naburige lymfoïde aggregaten. Op die manier wordt het gebied dat geïnfiltreerd is door EBV-geïnfekteerde lymfoïde aggregaten groter en kan het, bijvoorbeeld, ‘dorsal root’ ganglia op meerdere ruggemerg-niveaus en delen van het ruggermerg of hersenstam omvatten. Tezelfdertijd verdwijnen sommige van de ‘oude’ lymfoïde aggregaten. De situatie is dus dynamisch. De antigen-specificiteit van de lymfoïde cellen kan variëren van aggregaat tot aggregaat, en kan specificiteit omvatten tegen virale antigenen en een brede waaier aan antigenen die door de inflammatie niet worden geproduceerd. Bijvoorbeeld: B-lymfocyten in één aggregaat kunnen in staat zijn antilichamen tegen HHV-6 te produceren, terwijl B-lymfocyten in een ander aggregaat antilichamen tegen een auto-antigen kunnen aanmaken. Als het immuunsysteem van de patient in staat is de EBV-geïnfekteerde cellen te verwijderen, kan een volledig verdwijnen van de aandoening optreden. Maar als de EBV-geïnfekteerde cellen niet worden verwijderd uit de zenuw-weefsels binnen enkele jaren, is de tendens dat de pathologische processen geconsolideerd worden omwille van uitputting van de immuun-cellen die betrokken zijn bij de immuun-respons tegen het virus.

Vergelijking met enkele andere hypothesen

Michael Pender [Niet over M.E./CVS maar over auto-immune aandoeningen: immuun-processen uitgelokt en georkestreerd door auto-reaktieve lymfocyten spelen een centrale rol. EBV geeft deze overleving-signalen zodat ze apoptose ontwijken en zich opstapelen in het doelwit-orgaan.] In de hypothese hier wordt verondersteld dat de effekten van EBV en de gevolgen van EBV-infektie veel meer gedifferentieerd en veelzijdiger zijn.

Bansal et al. [zie ‘Immuun-geheugen & virale infektie bij M.E.(cvs)’] [Infekties of stress zouden kunnen leiden tot immuun-dysfunktie en deze zou reackivatie en “brede verspreiding” van EBV of een ander latent virus kunnen uitlokken.] Zij hebben het niet over een mogelijke rol van ectopische lymfoïde strukturen en gliale aktivatie.

Jose Montoya, Andreas Kogelnik et al. [Verhoogde antilichaam-titers tegen HHV-6 & EBV bij M.E./CVS.] Zij adresseren ook de mogelijke rol ectopische lymfoïde strukturen en gliale aktivatie niet.

Daugherty et al. [Een “synergistisch effekt tussen HHV-6 & EBV” op de lymfocyten-funktie bij M.E./CVS, resulterend in een verzwakte immuun-respons.]

Martin Lerner [Lerner AM, Beqaj S. A paradigm linking herpesvirus immediate-early gene expression apoptosis and Myalgic Encephalomyelitis / Chronic Fatigue Syndrome. Virus Adapt Treat (2011) 3: 19-24] [Meent dat “niet-permissieve replicaties” van EBV, HHV-6 en/of CMV een verklaring kunnen zijn voor M.E./CVS; virale componenten zouden de gastheer-cellen ontregelen en immunologische stoornissen in het omringend weefsel induceren.] Hij adresseert ook de mogelijke rol ectopische lymfoïde strukturen en gliale aktivatie niet.

Morris et al. [Erkennen het belang van gliale cel aktivatie bij M.E./CVS.] De mechanismen die volgens hen virale blootstelling linken aan gliale cel aktivatie, zijn niet dezelfde als hier beschreven. Ectopische lymfoïde aggregaten lijken geen rol te spelen in hun model.

Judith Shapiro [Stelt voor dat M.E./CVS start wanneer een neurotroop herpesvirus (bv. Varizella Zoster virus) reaktiveert in de perifere ganglia.] Zij zegt niks over de mogelijke rol van ectopische lymfoïde aggregaten en gliale aktivatie, en niets over auto-immuniteit.

VanElzakker [‘Nervus vagus infektie hypothese voor CVS’; legt de focus op de gliale cellen die nervuw vagus en z’n ganglia omhullen.] Dit staat in contrast met de veel meer wijdverspreide gliale aktivatie die hier wordt beschreven.

Arnett et al. [Suggereren dat neuro-immunologische reakties in de hersenen opgewekt door “perifere inflammatoire voorvallen” aan de basis van M.E./CVS liggen. Volgens hen niet het resultaat van een bepaald pathogen maar van een abnormale respons op infektie.]

Evaluatie van de hypothese

Vorming van ectopische lymfoïde aggregaten

Ectopische lymfoïde aggregaten zijn aggregaten van lymfoïde cellen (B- & T-lymfocyten, dendritische cellen) in niet-lymfoïde weefsels. Sommige van deze aggregaten zijn slechts verzamelingen van lymfoïde cellen binnen een bepaald gebied, terwijl andere aggregaten georganiseerde strukturen met kiem-centra [plaatsen in lymfeknopen waar rijpe B-cellen prolifereren, differentiëren en van antilichaam-klasse (bv. IgM naar IgG) switchen] zijn. De ectopische lymfoïde aggregaten lijken zich te vormen in respons op antigene stimuli. Ze ontwikkelen zich dikwijls in weefsels met inflammatie door infektueuze, auto-reaktieve of neoplastische processen [neoplasie = vorming van goed- of kwaadaardige gezwellen door cel-vermeerdering], en kunnen worden gezien als “induceerbare kernen voor het genereren van antigen-specifieke immuun-responsen in weefsels”.

In veel gevallen van M.E./CVS lijken de symptomen uit het niets op te komen, zonder enige kennelijke triggerende gebeurtenis. In dergelijke gevallen zouden a-symptomatische reaktivaties van latente virussen in de ‘dorsal root’ ganglia een opbouw van ectopische lymfoïde aggregaten kunnen hebben geïnduceerd, weken en maanden voor de aanvang van M.E./CVS. Een mogelijke schuldige is HHV-6. Bijna 100% van alle kinderen is blootgesteld aan HHV-6 voor de leeftijd van 2 jaar en na de initiële infektie vestigt HHV-6 een levenslange latentie. HHV-6 kan gliale cellen infekteren en veel volwassenen dragen latent HHV-6 in hun hersenen en ‘dorsal root’ ganglia. Reaktivaties van HHV-6 lijken zeer courant, niet enkel bij immunologisch gecompromitteerde individuen [die geen immuun-respons kunnen opwekken] maar ook bij immunocompetente en gezonde personen. Deze reaktivaties zijn dikwijls a-symptomatisch maar kunnen gepaard gaan met ernstige complicaties in immuno-gecompromitteerde transplant-recipiënten. Eén van de door HHV-6 gecodeerde proteïnen beschikt over chemokine-achtige, leucocyten-aantrekkende eigenschappen.

In veel andere gevallen van M.E./CVS, is de aanvang geassocieerd met een acute infektie of een acuut infektie-achtig voorval. Sommige van die infekties worden veroorzaakt door neurotrope micro-organismen (bv. Coxsackie-B virus en Borrelia Burgdorferi), terwijl andere infekties het zenuwstelsel indirect kunnen hebben aangetast via neurotoxische cytokinen in het bloed. De infekties kunnen dus de vorming van ectopische lymfoïde aggregaten in zenuw-weefsels hebben geïnduceerd.

Wanneer M.E./CVS zich ontwikkelt in de nasleep van infektueuze mononucleose, zouden ectopische lymfoïde aggregaten geïnduceerd kunnen geweest zijn door a-symptomatische reaktivaties van latente neurotrope virussen, voor de infektueuze mononucleose begon. Een ander mogelijkheid is dat ectopische lymfoïde aggregaten geïnduceerd zouden kunnen geweest zijn door de EBV-infektie zelf, tijdens het verloop van de infektueuze mononucleose. Dit is omdat de primaire infektie met EBV zowel het centraal zenuwstelsel als het perifeer zenuwstelsel kan aantasten. Er werden veranderingen in het cerebrospinaal vocht gerapporteerd in 26,5% van de gevallen van infektueuze mononucleose, dus zou lage-intensiteit neuro-pathologie vrij courant kunnen zijn bij infektueuze mononucleose. Een studie toonden aan dat lytische replicatie van EBV plaats kan vinden in neuronen, ten minste in het laboratorium.

In sommige gevallen van M.E./CVS werden niet-infektueuze voorvallen zoals chirurgische ingrepen verkeersongelukken gerapporteerd als mogelijke precipiterende factoren. Dergelijke fysieke letsels kunnen ook inflammatie uitlokken. Dit zou misschien ectopische lymfoïde aggregaten in zenuw-weefsels kunnen induceren. Bijvoorbeeld: een letsel dat een distaal deel van een perifere zenuw aantast, kan inflammatie in de ‘dorsal root’ ganglia uitlokken. Dit kan misschien ectopische lymfoïde aggregaten in zenuw-weefsels induceren.

We weten eigenlijk niet of ectopische lymfoïde aggregaten aanwezig zijn bij M.E./CVS. In 4 van de 5 autopsies bij overleden M.E./CVS-patiënten die publiek werd beschreven, waren er echter tekenen van inflammatie en/of overmatige lymfocyten in de ‘dorsal root’ ganglia.

EBV in ectopische lymfoïde aggregaten

In ontwikkelingslanden zijn bijna 100% van de kinderen blootgesteld aan EBV voor hun 5 jaar. In ontwikkelde landen, waar de primaire infektie dikwijls pas in de adolescentie of bij jong-volwassenen plaatsvindt, is de sero-prevalentie 80%-90% op de leeftijd van 20 jaar en deze stijgt verder bij volwassenheid. Na de initiële infektie, blijft het EBV-genoom (latent EBV) in het lichaam voor de rest van het leven. Het voornaamste reservoir van latent virus zijn de ‘memory’ B-lymfocyten [subtype dat na primaire infektie wordt gevormd en van belang is om snel een ferme immuun-respons te genereren bij her-infektie], hoewel EBV ook epitheliale cellen, T-lymfocyten, monocyten en macrofagen in de amandelen kan infekteren en er misschien latent blijven. Lytische reaktivaties [Lytische replicatie resulteert in de vernietiging van de geïnfekteerde cel en z’n membraan.] van het virus treden occasioneel op, wellicht wanneer latent EBV-geïnfekteerde B-lymfocyten worden geaktiveerd door blootstelling aan andere microben.

Bij sommige personen werden latent EBV-geïnfekteerde B-lymfocyten geobserveerd in ectopische lymfoïde aggregaten. Bijvoorbeeld: EBV werd gezien in ectopische lymfoïde strukturen in de hersenen van patiënten met Multipele Sclerose (MS), in het synovium [slijmvlies van gewrichtsholte] van patiënten met Reumatoïde Artritis en in de speekselklieren van patiënten met Sjögren’s syndroom. In deze EBV-geïnfekteerde lymfoïde strukturen werden proteïnen geobserveerd die worden geproduceerd in de vroede fase van de lytische replicatie van EBV, samen met latentie-geassocieerde produkten zoals EBERs. Volgens 2 onderzoekers van de ‘The London School of Medicine’ lijken de ectopische lymfoïde strukturen in de doelwit-organen van orgaan-specifieke auto-immune ziekten te werken als “preferentiële niches voor EBV-latentie en reaktivatie”.

EBV-geïnfekteerde cellen zouden het micro-milieu in de omringende weefsels op meerdere manieren kunnen beïnvloeden: 1) Latent EBV-geïnfekteerde cellen kunnen een waaier aan molekulen (bv. EBERs) sekreteren die inflammatie kunnen veroorzaken. 2) “Abortief-lytische reaktivaties” [Abortieve infektie produceert geen infektueuze virussen; de virus-proteïnen die tot expressie komen, vormen geen compleet virus-partikel.] kunnen wellicht optreden, en proteïnen die via dit proces worden geproduceerd kunnen worden afgegeven en kunnen inflammatie veroorzaken. 3) Lytische replicaties van EBV kunnen immunologische reakties uitlokken. 4) EBV-infektie kan auto-immune processen versterken door het geven van overleving-signalen aan auto-reaktieve B- & T-lymfocyten.

Vele studies hebben ongewone titers van antilichamen tegen EBV-antigenen bij M.E./CVS-patiënten aangetoond, wat voortdurende EBV-aktiviteit van de één of andere aard suggereert. Bijvoorbeeld: er werd een verhoogde frequentie van detekteerbaar IgM tegen het [virus]kapsel-antigen gerapporteerd [Lerner AM et al. IgM serum antibodies to Epstein-Barr virus are uniquely present in a subset of patients with the Chronic Fatigue Syndrome. In Vivo (2004) 18: 101-6]. Ook ongewone waarden van IgG tegen een reeks EBV-antigenen [Lerner AM et al. Antibody to Epstein-Barr virus deoxyuridine triphosphate nucleotidohydrolase and deoxyribonucleotide polymerase in a Chronic Fatigue Syndrome subset. PLoS One (2012) 7: e47891.]. Meerdere auteurs hebben correct aangegeven dat deze serologische bevindingen niet consistent waren over verschillende studies. Men zou echter verwachten dat – in een scenario beschreven zoals in de hier gepresenteerde hypothese – serologische responsen op EBV zouden variëren tussen patiënten en met verloop van tijd, afhankelijk van het overheersend type EBV-aktiviteit (t.t.z. latentie-gerelateerde aktiviteit, lytische replicatie of abortief-lytische replicatie) en van de mate van EBV-specifieke immuun-cel uitputting. Enkele auteurs hebben correct aangegeven dat ongewone EBV-serologie ook wordt gezien bij sommige gezonde personen. Men kan zich echter makkelijk inbeelden dat de gevolgen van EBV-aktiviteit kan variëren naar gelang de lokatie van de EBV-geïnfekteerde cellen in het lichaam. EBV-aktiviteit in de (keel-)amandelen kan bv. misschien a-symptomatisch verlopen of slechts nu en dan een pijnlijke keel geven, terwijl EBV-aktiviteit in lymfoïde strukturen in zenuw-weefsels ernstigere gevolgen kunnen hebben.

M.E./CVS bleek ook geassocieerd met een aktivatie van genen waarvan is geweten dat ze geaktiveerd zijn tijdens EBV-infektie en bij aktivatie van genen coderend voor cellulaire mechanismen die EBV exploiteert om z’n overleving te bevorderen in geïnfekteerde B-cellen [Vernon SD, Whistler T, Cameron B, Hickie IB, Reeves WC, Lloyd A. Preliminary evidence of mitochondrial dysfunction associated with post-infective fatigue after acute infection with Epstein Barr Virus. BMC Infect Dis (2006) 6: 15]. Dit verhoogt de argwaan omtrent het feit dat er een soort EBV-aktiviteit aan de gang kan zijn bij M.E./CVS-patiënten.

Bij gezonde dragers van EBV, bevat het bloed 1-50 copieën van het EBV-DNA per miljoen witte bloedcellen. Bij patiënten die niet in staat zijn het virus te beheersen, is de lading EBV-DNA in het bloed dikwijls aanzienlijk hoger. Een chronische en symptomatische EBV-aktiviteit gaat echter niet noodzakelijkerwijs gepaard met een verhoogde virale lading in het perifeer bloed. Bijvoorbeeld: bij 4 van de 5 patiënten met een chronisch aktieve EBV-infektie en met doeltreffende EBV-specifieke T-cel therapie, lag de hoeveelheid EBV-DNA in het perifeer bloed binnen normale waarden. Er werd gevonden dat 55% van de M.E./CVS-patiënten en 15% van de gezonde controles meer dan 35 EBV-copieën per mg DNA in perifere mononucleaire cellen hadden [Loebel M et al. Deficient EBV-specific B- and T-cell response in patients with Chronic Fatigue Syndrome. PLoS One (2014) 9: e85387], terwijl anderen geen dergelijk verschil hadden gevonden tussen M.E./CVS-patiënten en gezonde controles [Wallace HL, Natelson B et al. Human herpesviruses in Chronic Fatigue Syndrome. Clin Diagn Lab Immunol (1999) 6: 216-23].

Er werden veel verschillende auto-antilichamen gerapporteerd als zijnde verhoogd bij M.E./CVS-patiënten [bv. Loebel M et al. Antibodies to β-adrenergic and muscarinic cholinergic receptors in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Brain Behav Immun (2016) 52: 32-9]. Dit heeft geleid tot speculaties omtrent het feit of M.E./CVS een auto-immune ziekte zou kunnen zijn. De auto-antilichamen bij M.E./CVS zouden echter ook het resultaat kunnen zijn van auto-reaktieve B-lymfocyt klonen die apoptose ontwijken omwille van overleving-signalen van latent EBV. De variatie qua antigen-specificiteit van de auto-antilichamen zou een weerspiegeling kunnen zijn van een variatie qua antigen-specificiteit van de B-lymfocyt klonen die behoren tot verschillende ectopische lymfoïde aggregaten. De auto-antilichamen bij M.E./CVS zouden ook fysiologische rol kunnen spelen bij het opruimen van het afval ontstaan door een inflammatoir proces.

Zowel EBV als HHV-6 kunnen selektieve immuun-suppressie veroorzaken en zouden de reaktivatie van elkaar kunnen stimuleren. Dit zou ten dele kunnen verklaren waarom reaktivaties van HHV-6 de neiging hebben meer voor te komen bij M.E./CVS-patiënten dan bij gezonde controles [Buchwald D et al. A chronic illness characterized by fatigue, neurologic and immunologic disorders, and active human herpesvirus Type 6 infection. Ann Intern Med (1992) 116: 103-13 /// Patnaik M, Komaroff AL et al. Prevalence of IgM antibodies to human herpesvirus 6 early antigen (p41/38) in patients with Chronic Fatigue Syndrome. J Infect Dis (1995) 172: 1364-7 /// Ablashi DV et al. Frequent HHV-6 reactivation in Multiple Sclerosis (MS) and Chronic Fatigue Syndrome (CFS) patients. J Clin Virol (2000) 16: 179-91]. Het zou ook kunnen bijdragen tot het consolideren en verspreiden van EBV-geïnfekteerde ectopische lymfoïde aggregaten in zenuw-weefsel.

Gliale aktivatie

Gliale cellen spelen een sleutelrol bij het behouden van de homeostase in het zenuwstelsel. Wanneer ze worden blootgesteld aan pathologische gebeurtenissen, zoals inflammatie en fysieke zenuw-letsels, reageren ze met een reeks cellulaire responsen, gezamenlijk bekend als ‘gliale aktivatie’ [zie ‘Bewijs voor gliale aktivatie in de hersenen bij chronische pijn’]. Deze gliale cel respons manifesteert zich op verscheidene manieren, inclusief sekretie van inflammatoire cytokinen en immuun-cel aantrekkende chemokinen. De gliale cellen beslaan een netwerk van anatomisch en funktioneel onderling verbonden cellen over gans het zenuwstelsel. De gliale cellen communiceren ook uitgebreid met aanpalende neuronen. Een pathologische gebeurtenis op een bepaalde plaats van het zenuwstelsel kan dus niet enkel aktivatie van gliale cellen veroorzaken op dezelfde plaats, maar kan ook gliale aktivatie induceren in verder weg gelegen gebieden van het zenuwstelsel. Bijvoorbeeld: een letsel aan een perifere zenuw kan gliale aktivatie uitlokken in ‘dorsal root’ ganglia, het ruggemerg en de hersenen. De gliale aktivatie kan gedurende weken en maanden na het letsel aanhouden. Er is steeds meer bewijsmateriaal voor het feit dat gliale aktivatie betrokken kan zijn bij chronische pijn aandoeningen. Omdat gliale aktivatie echter niet noodzakelijkerwijs geassocieerd is met myeline-degeneratie of ernstige pathologie in de axonen, kunnen onconventionele onderzoek-technieken nodig zijn om de diagnose te stellen van de aandoeningen.

De meeste M.E./CVS-patiënten rapporteren cognitieve symptomen, zoals moeilijkheden om de aandacht te blijven houden. Neuropsychologische testen onthullen dikwijls vertraagde informatie-verwerking en aandacht-gebreken bij M.E./CVS-patiënten. Een PET-scan studie toonde gliale aktivatie in wijdverspreide gebieden van het brein bij M.E./CVS-patiënten [zie ‘Neuro-inflammatie bij Myalgische Encefalomyelitis (CVS) – een PET-studie’]. De meeste M.E./CVS-patiënten hebben ook symptomen die kunnen voortkomen uit het perifeer zenuwstelsel. Bijvoorbeeld: veel patiënten rapporteren abnormale sensaties in de ledematen, de romp of het hoofd, die ze dikwijls beschrijven als spelden-prikken, brandering gevoel, en een koud of dof gevoel. Een verhoogde frequentie van fasciculaties [kleine spiertrekkingen] wordt ook dikwijls vermeld. Net zoals uitstralende pijn. De meeste patiënten hebben symptomen van het autonoom zenuwstelsel en studies met orthostatische testen suggereren dat rechtop-staan gedurende meer dan 10 min frequenter ‘neuraal gemedieerde hypotensie’ uitlokt bij M.E./CVS-patiënten dan bij gezonde controles. Zodoende suggereren symptomen en research-bevindingen dat alle belangrijke delen van het zenuwstelsel aangetast zijn bij M.E./CVS en dat het pathologisch proces van die aard is dat het de neiging heeft onder de ‘radar’ van de conventionele onderzoek-technieken te vallen – wat men zou verwachten bij een gliale aktivatie zonder myeline-degeneratie of ernstige neuron-pathologie.

De grote meerderheid van de M.E./CVS-patiënten ervaren meer symptomen na fysieke aktiviteit, de zgn. post-exertionele malaise. Herhaalde inspanning-testen (24h interval) hebben aangetoond dat bij M.E./CVS-patiënten het maximaal zuurstof-verbruik en/of de maximale arbeid gereduceerd zijn bij de tweede test t.o.v. de eerste. Deze effekten van fysieke aktiviteit bij M.E./CVS zou een gevolg kunnen zijn van gliale aktivatie: bij alle soorten fysieke aktiviteit worden de perifere zenuwen blootgesteld aan mechanische stress, zoals uitrekking en samendrukking [zie ‘Neuromusculaire belasting als bijdrage tot symptomen bij CVS’ (Rowe et al.)]. Zo lang de zenuwen gezond zijn, verzekert de strukturele organisatie van de zenuwen (beschermende lagen bindweefsel, enz.) dat deze zich kunnen aanpassen aan deze mechanische stressoren en normaal blijven funktioneren. Bijvoorbeeld: een perifere zenuw kan een substantiële verandering in de lengte ondergaan ten gevolgde de reikwijdte van de beweging van het lidmaat. Als het vermogen van de zenuw om ‘aanpassende wijzigingen’ te maken echter verminderd door een pathologisch proces (bv. door zwelling binnenin de zenuw), zou mechanische stress spanning en ischemie [zuurstof-tekort] in de zenuw kunnen veroorzaken. Het is wel-bekend dat perifere neuropathieën gevoelig zijn voor mechanische stress. Rowe et al. [Neuromuscular strain increases symptom intensity in Chronic Fatigue syndrome. PLoS One (2016) 11: e0159386.] toonden bij M.E./CVS-patiënten dat meerdere symptomen (bv. ‘hersen-mist’) kunnen worden uitgelokt door ze bloot te stellen aan ‘neuromusculaire spanning’, zoals ‘straight leg raise’ [opheffen gestrekt been]. Het is zodoende denkbaar bij M.E./CVS dat de mechanische stress op de perifere zenuwen tijdens fysieke aktiviteit de aktivatie van gliale cellen (die aanwezig zou kunnen zijn in deze zenuw-strukturen) accentueert, en een golf van verhoogde gliale aktivatie start over gans het zenuwstelsel. Dit zou zorgen voor een verslechtering van de symptomen die reeds aanwezig zijn (pijn, cognitieve stoornissen en het griep-achtig gevoel). Het zou ook resulteren in een verhoogde verstoring van de sympathische zenuw-vezels, die meerdere funktie reguleren in skelet-spieren (bloeddoorstroming, metabolisme, ionen-stromen door membranen en samentrekbaarheid). Er zijn enkele indicaties dat de verwijdering van de H⁺-ionen (zuur) uit de spiercellen verstoord is bij M.E./CVS-patiënten en dat deze verstoring geassocieerd kan zijn met die van de sympathische zenuwen [zie ‘Abnormale zuur-verwerking in spieren bij CVS’ & ‘Geen herstel van acidose na herhaalde inspanning bij CVS’]. Als dit correct is, zou het een diepgaande impact kunnen hebben op de fysieke capaciteiten van M.E./CVS-patiënten.

Immuun-cel uitputting

Frequente blootstelling aan virale antigenen gedurende een lange periode kan een ‘uitputting’ veroorzaken van de immuun-cellen die betrokken zijn bij de immuun-respons tegen het virus. Dit fenomeen is het best gedocumenteerd bij T-lymfocyten maar andere types immuun-cellen, zoals B-lymfocyten en ‘natural killer’ cellen (NK-cellen), kunnen er ook onder lijden.

Loebel et al. (2014) [zie hierboven] ontdekten dat de grote meerderheid van hun M.E./CVS-patiënten een ontoereikende EBV-specifieke B- en T-lymfocyten-respons hadden. Een gebrek in de immuun-respons op cytomegalovirus en herpes simplex virus-1 werd niet gezien, dus de onvolkomen immuun-respons tegen EBV maakte geen deel uit van een gebrekkige immuun-respons tegen herpes-virussen in het algemeen. Deze bevinding kan een indicatie zijn voor EBV-specifieke immuun-cel uitputting veroorzaakt door frequente EBV-reaktivatie.

Veel studies geven aan dat de cytotoxiciteit van T-lymfocyten en NK-cellen bij M.E./CVS-patiënten gereduceerd is [Brenu EW et al. Immunological abnormalities as potential biomarkers in Chronic Fatigue Syndrome/ Myalgic Encephalomyelitis. J Transl Med (2011) 9: 81 /// Maher KJ, Klimas NG, Fletcher MA. Chronic Fatigue Syndrome is associated with diminished intracellular perforin. Clin Exp Immunol (2005) 142: 505-11 /// zie o.a. ook: ‘Immuniteit- en haemorheologische wijzigingen bij CVS’]. Deze bevindingen kunnen een weerspiegeling zijn van immuun-cel uitputting veroorzaakt door frequente blootstelling aan virale antigenen (bv. EBV en HHV-6 antigenen), of een effekt van chemische substanties gesekreteerd door EBV-geïnfekteeerde B-lymfocyten en macrofagen. Het is ook denkbaar dat de dysfunktie van T-lymfocyten en NK-cellen zich zou ontwikkeld kunnen hebben voor de aanvang van M.E./CVS, en dat dit het vermogen van de patiënten om de verspreiding van EBV te beperken kan hebben gereduceerd.

Geaktiveerde immuun-cellen en geaktiveerde gliale cellen produceren en sekreteren cytokinen. De concentraties van verschillende cytokinen in het bloed van M.E./CVS-patiënten werd in veel studies onderzocht. De meeste van de studies zijn klein en de resultaten zijn gemengd. Bevindingen van een grote studie [Hornig M, Montoya JG, Klimas NG et al. Distinct plasma immune signatures in ME/CFS are present early in the course of illness. Sci Adv (2015) 1: e1400121] kunnen gedeeltelijk de inconsistenties van eerdere rapporten verklaren. Deze studie toonde dat M.E./CVS-patiënten die minder dan 3 jaar ziek waren een significant hogere waarde qua pro- én anti-inflammatoire cytokinen in het bloed hadden dan gezonde controles. Bij M.E./CVS-patiënten die langer dan 3 jaar ziek waren, lagen dezelfde cytokinen echter significant lager dan bij gezonde controles. De auteurs suggereren dat een sterke stimulatie van cytokine-producerende cellen in de eerste jaren van de aandoening kan hebben geleid tot een “uitputting van de cytokine-producerende cellen” daarna.

Getuigenissen van klinische testen

Meerdere types interventies werden getest in klinische proeven bij M.E./CVS-patiënten. Sommige waren gebaseerd op medicijnen met potentiële effekten op EBV of HHV-6 aktiviteit:

Rituximab is een monoclonaal antilichaam tegen het proteïne CD20. CD20 wordt voornamelijk gevonden op het oppervlak van B-lymfocyten en rituximab vernietigt deze cellen. Rituximab vernietigt dus het voornaamste reservoir van latent EBV. Een gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde, dubbel-blinde studie [Fluge O et al. Benefit from B-lymphocyte depletion using the anti-CD20 antibody rituximab in Chronic Fatigue Syndrome. A double-blind and placebo- controlled study. PloS one (2011) 6: e26358; zie o.a. ook ‘Screening van NK-, B- & T-cel fenotype en funktie bij CVS’], gevolgd door een ‘open-label’, één-armige studie [Fluge O et al. B-lymphocyte depletion in Myalgic Encephalopathy/ Chronic Fatigue Syndrome. An Open-Label Phase II Study with Rituximab Maintenance Treatment. PLoS One (2015) 10: e0129898], toonde dat infusies met rituximab geassocieerd waren met een vermindering qua M.E./CVS-symptomen. Terwijl de auteurs de mogelijkheid open houden dat het ogenschijnlijk effekt van rituximab te wijten kan zijn aan de verwijdering van een virus dat de B-lymfocyten infekteert (bv. EBV), lijkt hun voornaamste uitleg dat het kan liggen aan de eliminatie van auto-antilichaam. Beide werking-mechanismen zijn echter consistent met de hypothese die ik hier heb gepresenteerd. Het feit dat de klinische respons begon meerdere weken nadat de B-lymfocyten werden uitgeput, kan worden verklaard door de tijd nodig voor geaktiveerde gliale cellen om terug te keren naar hun normale toestand.

Langdurige behandeling met valganciclovir bleek geassocieerd met verbetering bij subsets van M.E./CVS-patiënten [zie Montoya & Kogelnik hierboven]. Omdat valganciclovir lytische replicaties van EBV en HHV-6 kan inhiberen, is het klaarblijkelijk effekt van valganciclovir consistent met de hypothese die hier wordt gepresenteerd.

Hoge dosissen acyclovir of z’n orale ‘pro-drug’, valacyclovir, kunnen waarschijnlijk lytische replicaties van EBV inhiberen. Langdurig gebruik van valaciclovir kan misschien het aantal latent EBV-geïnfekteerde B-lymfocyten reduceren. De effekten van acyclovir of valaciclovir bij M.E./CVS-patiënten werden in enkele studies onderzocht [Lerner et al.], maar de resultaten zijn tegenstrijdig en moeilijk te interpreteren omwille van methodologische problemen. Er zijn lange placebo-gecontroleerde studies nodig om een besluit te kunnen trekken.

Rintatolimod (Ampligen) stimuleert het aangeboren (niet-specifiek) immuunsysteem en kan worden beschouwd als een breed-spectrum antiviraal middel. Er werden 2 gerandomiseerde, placebo-gecontroleerde studies uitgevoerd om de effekten van rintatolimod te testen bij M.E./CVS-patiënten. De studies suggereren dat rintatolimod-infusies (2 maal per week gedurende 6 maanden of meer) kunnen gepaard gaan met een toename qua inspanning-tolerantie bij M.E./CVS. De antivirale effekten van rintatolimod zouden deze resultaten kunnen verklaren.

Finale bemerkingen

De hypothese die hier wordt gepresenteerd kan alle M.E./CVS-symptomen verklaren. Ze is ook consistent met belangrijke research-bevindingen. Dit betekent echter niet noodzakelijk dat de hypothese valide is. Toekomstige testen zijn vereist.

Eén manier om de hypothese te testen, zou kunnen zijn om de effekten te onderzoeken van het transfereren van ex-vivo [buiten het lichaam] aangepaste autologe EBV-specifieke T-lymfocyten naar de patiënten. Er is steeds meer bewijsmateriaal voor het feit dat EBV-specifieke T-cel infusies goede effekten zouden hebben op meerdere EBV-gerelateerde aandoeningen, inclusief deze waarbij EBV-latentie een cruciale rol speelt [Savoldo B, Huls MH, Liu Z et al. Autologous Epstein-Barr virus (EBV)-specific cytotoxic T cells for the treatment of persistent active EBV infection. Blood (2002) 100: 4059-66 /// Babel N, Hammer MH, Reinke P. Adoptive transfer of Epstein-Barr virusspecific T-lymphocytes in chronic active Epstein-Barr infection. Dtsch Med Wochenschr (2003) 128:548-50 /// Gottschalk S, Rooney C. Adoptive T-cell immunotherapy. Curr Top Microbiol Immunol (2015) 391:427-54]. Positieve effekten van een dergelijke behandeling bij M.E./CVS zouden niets zeggen over de lokatie van de EBV-geïnfekteerde cellen, maar het zou tonen dat EBV een belangrijke bestendigende factor is bij M.E./CVS. EBV-specifieke T-cel infusies bleken een laag risico op significante nevenwerkingen te dragen. Het zou echter niet zonder risico zijn. Het risico op infusie-gerelateerde reakties (bv. allergische reakties) is niet nul, hoewel het zeer laag is. En, theoretisch, zou de transfer van EBV-specifieke T-lymfocyten omstander-effekten kunnen uitlokken in het weefsel dat de EBV-geïnfekteerde cellen omringt, effekten van cytokinen die worden vrijgegeven wanneer EBV-geïnfekteerde cellen worden vernietigd en effekten van EBV-specifieke T-lymfocyten die kruis-reageren met ‘self’ [lichaamseigen; die normaal gezien die immunologisch worden aangevallen] -antigenen [studie bij M.S.].

Autopsie-studies kunnen EBV-geïnfekteerde lymfoïde aggregaten in ‘dorsal root’ ganglia of andere zenuw-strukturen aantonen. Volgens de hier gepresenteerde hypothese kunnen echter zelfs kleine plekken met lymfoïde aggregaten, her en der in één van de talrijke zenuw-strukturen in het lichaam, volstaan om wijdverspreide gliale aktivatie op te wekken. Het kan dus moeilijk zijn de lymfoïde aggregaten te vinden. Bovendien zal de detektie van EBV in het autopsie-materiaal sterk afhankelijk zijn van de kwaliteit van het materiaal dat wordt onderzocht en van de gebruikte onderzoek-techniek. Men zou ook in gedachten moeten houden dat het vinden van EBV-geïnfekteerde lymfocyten in ectopische lymfoïde aggregaten niet noodzakelijk betekent dat ze de oorzaak van de symptomen zijn.

De hier gepresenteerde hypothese is belangrijk omdat, als ze juist is, er reeds een geneeswijze voor M.E./CVS kan bestaan: de transfer van autologe EBV-specifieke T-lymfocyten kan misschien de EBV-geïnfekteerde cellen uit het zenuwstelsel verwijderen.