Onderstaande studie, door de groep van Prof. Julia Newton, bouwt verder op eerder werk dat hier al werd gerapporteerd (zie ‘Verstoorde cardiovasculaire respons op staan bij CVS’, ‘Neurocognitie & cerebrale bloeddoorstroming bij CVS+POTS’, ‘CVS & verstoorde perifere puls karakteristieken bij orthostase’, ‘Abnormale zuur-verwerking in spieren bij CVS’, ‘Geen herstel van acidose na herhaalde inspanning bij CVS’, ‘Verminderde fysieke aktiviteit & autonome regulering bij CVS’, enz.). Ze biedt nieuwe aanwijzingen naar biologische oorzaken voor de lichamelijke en mentale problemen die mensen met M.E.(cvs) ervaren. Er werd bewijs gevonden voor het feit date en verminderde bloedstroom naar de hersenen (gelinkt met slechtere cognitieve prestaties) verband houdt met abnormaliteiten in de (skelet-)spieren (m.n. regulering van de zuurtegraad) in rust en na inspanning: een hogere spier-pH (minder zuur) correleerde met een slechtere cerebrale bloeddoorstroming.
Veel mensen met M.E.(cvs) ondervinden dat hun problemen worden uitgelokt als ze zich inspannen. Inspanning-testen bleken al nuttig bij het blootleggen van abnormaliteiten bij M.E.(cvs), bv. bij Lights’ gen-expressie studies (zie ‘Expressie van metaboliet-detekterende, adrenerge & immune genen na inspanning (CVS, FM, MS)’). Professor Newton’s groep gebruikte dezelfde benadering: patiënten spanden herhaaldelijk een kuit-spier op, waarbij de spier-pH werd gemeten. Deze herstelde niet volledig…
————————-
NeuroImage: Clinical (2013) [pre-print]
Cerebral vascular control is associated with skeletal muscle pH in Chronic Fatigue Syndrome patients both at rest and during dynamic stimulation
Jiabao He (a), Kieren G. Hollingsworth (a), Julia L. Newton (b), Andrew M. Blamire (a)
a Institute of Cellular Medicine & Newcastle Magnetic Resonance Centre, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, United Kingdom
b Institute for Ageing and Health, Newcastle University, Newcastle upon Tyne, United Kingdom
Samenvatting
De cerebrale ‘blood-flow’ [CBF; doorbloeding van de hersenen] wordt ondanks veranderende systemische bloeddruk gehandhaafd door cerebrale vasculaire controle; dergelijke strakke regulering zou onder controle staan van lokaal weefsel. Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) gaat gepaard met een brede waaier aan symptomen, inclusief orthostatische intolerantie, abnormaliteiten van de zuurtegraad van skelet-spieren en cognitieve stoornissen. Het is geweten dat CVS-patiënten een verminderde CBF hebben en orthostatische intolerantie gaat gepaard met abnormale vasculaire regulering, terwijl skelet-spier pH [zuurtegraad] -abnormaliteiten gepaard gaan met autonome dysfunktie. Deze bevindingen wijzen in de richting van autonome dysfunktie als het centraal kenmerk van CVS, en op het feit dat cerebrale vasculaire controle wordt beïnvloed door factoren buiten de hersenen, een macroscopische kracht die de stabiliteit van regionale regulering aantast. We onderzochten daarom of er een fysiologisch verband was tussen cerebrale vasculaire controle en de handhaving van skelet-spier pH bij CVS.
17 opéénvolgende CVS-patiënten (Fukuda criteria) werden gerecruteerd via een lokale klinische dienst voor CVS. In een statisch scenario werden CBF en pH van de skelet-spieren in rust gemeten via MRI [‘Magnetic Resonance Imaging’] en 31P magnetische resonantie spectroscopie (31P-MRS).
Om de dynamische controle te onderzoeken, werd een funktionele MRI van de hersenen uitgevoerd gelijktijdig met het Valsalva-manoeuvre [VM; poging tot uit-ademen met gesloten mond en neus (neus met duim en wijsvinger dichtknijpen en met gesloten mond blazen); in de geneeskunde bedoeld als test voor de hart-funktie en autonome controle van het hart. Het VM triggert een reeks veranderingen qua bloeddruk en hartslag om het lichaam in staat te stellen het evenwicht weer in te stellen. In de tweede van de 4 fasen daalt de bloeddruk aanvankelijk maar dan vernauwen de bloedvaten zodat de druk weer stijgt.], een standaard voor autonome funktie, terwijl 31P-MRS werd uitgevoerd tijdens een ‘plantaire flexie’ [strekken van de voet] inspanning.
Er werd een significante omgekeerde correlatie vastgesteld tussen CBF en skelet-spier pH in rust (p < 0.01). Verlengde cerebrale vasculaire constrictie tijdens de sympathische fase [Het Valsalva-manoeuvre verandert de hartslag via stimulatie van het sympathisch zenuwstelsel.] van het VM [De laatste fase van de respons (door de bloedvaten in de hersenen) op het Valsalva Manoeuvre was vertraagd.] was geassocieerd met een hogere pH in skelet-spieren na plantaire flexie (p < 0.008).
Besluit: cerebrale vasculaire controle houdt nauw verband met skelet-spier pH zowel in rust als na dynamische stimulatie, bij CVS.
1. Inleiding
De bloeddoorstroming in de hersenen (CBF) wordt op een constant niveau gehouden over een breed bereik qua bloeddruk. Hoewel het cerebraal vasculair controle-mechanisme lokaal werkt bij gezonde individuen, wordt het aangetast door aandoeningen zoals hypertensie en Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) [Sutcliffe K, Gray J, Tan MP, Pairman J, Wilton K, Parry SW, Newton JL. Home orthostatic training in Chronic Fatigue Syndrome - a randomized, placebo-controlled feasibility study. European Journal of Clinical Investigation (2010) 40: 18-24].
Hoewel CVS wordt geklassificeerd als een ziekte van het zenuwstelsel, is de oorzaak onbekend, en een aantal factoren bleken verwant met de ziekte-progressie. Bijna 90% van de CVS-patiënten beschrijven orthostatische symptomen [Newton JL, Okonkwo O, Sutcliffe K, Seth A, Shin J, Jones DE. Symptoms of autonomic dysfunction in Chronic Fatigue Syndrome. Q J Med (2007) 100: 519-26] en autonome dysfunktie is een veel-voorkomende bevinding. CVS-patiënten hebben gereduceerde CBF [Biswal B, Kunwar P, Natelson BH. Cerebral blood-flow is reduced in Chronic Fatigue Syndrome as assessed by arterial spin labeling. Journal of Neurological Sciences (2011) 301: 9-11] en orthostatische intolerantie is geassocieerd met langdurige cerebrale vasculaire constrictie na autonome belasting. In onze eigen studies hebben we effekten in perifeer weefsel, inclusief een gecompromitteerde skelet-spier respons op inspanning aangetoond, waarbij CVS-patiënten hogere zuur-concentraties genereren in hun spieren in vergelijking met gematchte sedentaire controles [Hollingsworth KG, Jones DE, Taylor R, Blamire AM, Newton JL. Impaired cardiovascular response to standing in Chronic Fatigue Syndrome. European Journal of Clinical Investigation (2010) 40: 608-615 /// Jones DE, Hollingsworth KG, Taylor R, Blamire AM, Newton JL. Abnormalities in pH-handling by peripheral muscle and potential regulation by the autonomic nervous system in Chronic Fatigue Syndrome. Journal of Internal Medicine (2010) 267: 394-401]. We hebben ook reeds bevestigd dat de CVS-patiënten met de skelet-spier abnormaliteit significant meer kans hebben op verstoorde cardiale energetica [Hollingsworth KG, Hodgson T, Macgowan GA, Blamire AM, Newton JL. Impaired cardiac function in Chronic Fatigue Syndrome measured using magnetic resonance cardiac tagging. Journal of Internal Medicine (2012) 271: 264-70] en dat de verstoring van de pH-regulering van skelet-spieren correleert met de autonome dysfunktie. Gecombineerd suggereren deze gegevens dat autonome dysfunktie een centraal kenmerk is van CVS, aantoonbaar door meting van de pH-regulering in skelet-spieren.
Gezien de lokale aard, hypothiseren we dat cerebrale vasculaire controle bij CVS wordt aangetast door autonome dysfunktie, en dat dit verband zich manifesteert in een correlatie tussen de pH-handhaving in skelet-spieren en cerebrale vasculaire controle.
Om onze hypothese te testen in rust-toestand, voerden we ‘arterial spin labelling’ (ASL) magnetische resonantie beeldvorming (MRI) [een niet-invasieve techniek om cerebrale perfusie in beeld te brengen; gebaseerd op de verschillende magnetisering van zuurstof-rijk en -arm bloed] uit om de CBF in de hersenen te meten en gebruikten we 31P magnetische resonantie spectroscopie (MRS) om te peilen naar de pH van skelet-spieren.
Het Valsalva manoeuvre (VM) wordt veel gebruikt om gebreken qua autonome en cardiale funktie te identificeren, aangezien het gefaseerde veranderingen in de BP induceert. In het bijzonder wordt de sympathische funktie gekenmerkt door een snelle stijging van de BP op het einde van het VM. De vasculaire dilatatie geassocieerd met sympathische funktie kan gedetekteerd worden via funktionele MRI (fMRI), die op maat ontworpen is om kortstondige wijzigingen qua bloed-volume te weerspiegelen. Inspanning (plantaire flexie) toonde een skelet-spier pH-controle abnormaliteit aan bij CVS-patiënten. Het herstel van de zuurstegraad in skelet-spieren na inspanning wordt geholpen door gemoduleerde bloeddoorstroming – via wijzigingen van de diameter van de bloedvaten – een factor die wordt beïnvloed door de autonome funktie.
Om het verband te onderzoeken tussen cerebrale vasculaire controle en zuurtegraad-handhaving in skelet-spieren in respons op dynamische stimulatie, onderzochten we het verband tussen cerebrale vasculaire parameters tijdens het VM via fMRI, en skelet-spier pH tijdesn plantaire flexie inspanning via 31P MRS.
2. Methodes
[…]
3. Resultaten
[…]
Cerebrale bloeddoorstroming (CBF) in rust bij de CVS-patiënten was significant omgekeerd gecorreleerd met de pH van skelet-spieren in rust gemeten tijdens de baseline periode (p < 0.01), wat er op wijst dat meer zuur in de skelet-spieren bij rust geassocieerd was met verhoogde CBF.
Wanneer we de responsen onderzochten tijdens het VM, was er ook een significante correlatie (p < 0.008) tussen de vasculaire dilatatie [verwijding van de bloedvaten] sympathische piek tijd (corresponderend met de tijd van maximale vasculaire dilatatie na VM) en de pH na herstel, gemeten na een vaste herstel-periode aan het einde van plantaire flexie inspanning [Inspanning-protocol: 180 s baseline gevolgd door twee 570 s inspanning-cycli met daartussen 120 s rust. Elke inspanning-cyclus omvatte 180 s plantaire flexie en een 390 s durende herstel-periode.]; deze positieve correlatie wijst er op dat een vertraagde vasculaire dilatatie piek geassocieerd is met een hogere (meer alkalische) herstelde pH. Er was geen significante correlatie tussen de grootte van de sympathische piek en pH na herstel, wat er op wijst dat de vasculaire dilatatie in de sympathische fase van het VM geen significant verband heeft met herstelde skelet-spier pH.
4. Bespreking
Deze studie vond dat vasculaire controle in de hersenen en pH regulering in skelet-spieren sterk verband houden, zowel bij rust als in respons op dynamische stimulatie, bij CVS-patiënten, wat aangeeft dat cerebrale vasculaire controle beïnvloed wordt door autonome dysfunktie
CVS-patiënten bleken gereduceerde CBF te hebben [ref. zie inleiding] en hogere skelet-spier pH in rust [Jones et al. 2010; ref. zie hieronder]. In deze studie hebben we een significante correlatie aangetoond tussen deze parameters, gemeten bij hetzelfde individu.
Aangezien de vasculaire constrictie en dilatatie kenmerkend geassocieerd zijn met elke fase van de fysiologische responsen op VM, laat het vasculaire dilatatie-tijd-verloop, gemeten in de hersenen d.m.v. fMRI, de identificatie van de 4 fasen toe. De karakteristieke piek van de vasculaire dilatatie ligt aan het einde van fase IV, waar vasculaire dilatatie en sympathische controle hun maximum bereiken. We hebben aangetoond dat CVS-patiënten hogere pH na herstel van de skelet-spieren (meer alkalisch) hebben [Jones et al. 2011; ref. zie hieronder]; en er werd [door anderen] aangetoond dat orthostatische intolerantie geassocieerd is met langdurige vasculaire constrictie na autonome belasting. Er werd een significante correlatie gevonden tussen de pH na herstel en de voor de vasculaire dilatatie kenmerkende piek-tijd.
Hoewel CVS conventioneel wordt beschouwd als een ziekte met primaire pathologie van het centraal zenuwstelsel en secundair perifere gevolgen, wijzen resultaten naar mogelijke alternatieve ziekte-mechanismen. Het is mogelijk dat CVS wordt gedreven door een primaire perifere abnormaliteit die geassocieerd is met secundaire centrale gevolgen, waarbij een gecompromitteerde funktie van het cellulair membraan van skelet-spieren ten grondslag ligt van de geobserveerde abnormaliteiten. De pH van het bloed blijft over het algemeen behouden binnen een nauw bereik via een samenstelling van de bloed-gassen. Slechts een zeer beperkt aantal klinische aandoeningen manifesteert zich via veranderde bloed-pH. Er werd aangetoond dat CVS-patiënten dikwijls hyperventileren, wat wijst op een hogere bijdrage van zuur aan de zuurtegraad van het bloed, aangezien de bloed-pH de ademhaling-aktiviteit moduleert. Hyperventilatie verhoogt echter ook de concentratie van zuurstof in het bloed, wat resulteert in een vasoconstrictief effekt, wat op z’n beurt de CBF in rust vermindert en die de cerebrale vasculaire constrictie na autonome belasting kan verlengen. 31P MRS meet de intracellulaire pH: CVS-patiënten vertonen een hogere pH (meer alkalisch) zowel in rust [ref. zie inleiding] als na een vaste herstel-periode [Jones, D.E.J., Hollingsworth KG, Jakovljevic DG, Fattakhova G, Pairman J, Blamire AM, Trenell MI, Newton JL.. Loss of capacity to recover from acidosis on repeat exercise in Chronic Fatigue Syndrome: a case-control study. European Journal of Clinical Investigation (2012) 42: 186-94; zie ‘Geen herstel van acidose na herhaalde inspanning bij CVS’]. De pH van skelet-spieren wordt strikt gereguleerd om enzyme-funkties te behouden, terwijl bloed een hogere pH heeft (meer alkalisch). We postuleren dat een gecompromitteerde funktie van het cellulair membraan van skelet-spieren kan leiden tot de equalisatie van de pH van het intracellulair milieu van skelet-spieren en het bloed, waarbij een verhoging qua intracellulaire pH (meer alkalisch) en een daling qua bloed-pH (acidose) kan plaatsvinden; waardoor hyperventilatie wordt getriggerd om de pH-verandering in het bloed te bufferen. Bovendien hebben we ook getoond dat de laagste pH tijdens een cyclus plantaire flexies verminderd is (meer zuur) bij CVS-patiënten, terwijl zijn herstel tot baseline trager verloopt. Dit is in overéénstemming met de suggestie dat een verhoogde zuurstof-concentratie in het bloed (hyperoxie) de vasodilatie compromitteert, wat de zuur-accumulatie verergert en de capaciteit om afval te verwijderen reduceert. Er werd ook aangetoond dat plasma lipiden-peroxidatie verhoogd is bij CVS-patiënten [Brkic S, Tomic S, Maric D, Novakov Mikic A, Turkulov V. Lipid peroxidation is elevated in female patients with Chronic Fatigue Syndrome. Medical Science Monitor (2010) 16: CR628-CR632], wat wijst op een slechte membraan-integriteit. Er werd ook aangetoond dat supplementen met essentiële vetzuren de symptomen bij CVS-patiënten kunnen verlichten [Warren G, McKendrick M, Peet M. The role of essential fatty acids in Chronic Fatigue Syndrome. A case-controlled study of red cell membrane essential fatty acids (EFA) and a placebo-controlled treatment study with high dose of EFA. Acta Neurologica Scandinavica (1999) 99: 112-116], terwijl anti-oxidante supplementen doeltreffend bleken in een dier-model. Bloed-acidose zou echter ook de cellulaire membraan funktie kunnen aantasten, zodat het onderliggend mechanisme bij CVS niet rechtsreeks volledig kan worden opgelost via dit werk; en uitgebreid verder onderzoek met gedetailleerde analyses van de bloed-samenstelling is nodig om het hier betrokken pathofysiologisch model te valideren. Niettemin wijzen onze resultaten in de richting van een ziekte-mechanisme buiten het CZS, met een perifere oorzaak.
Ondanks het huidig gebrek aan consensus wat betreft de onderliggende biologische basis van CVS, is er aanzienlijk bewijsmateriaal – waarbij we geloven dat het wordt ondersteund door de studie hier – om een abnormaliteit van het autonoom zenuwstelsel als verenigende pathologische factor te benadrukken. Studies hebben echter gesuggereerd dat bij individuen met CVS er andere vastgestelde aspekten van deze ziekte zijn, inclusief abnormaliteiten van de HPA-as, centrale sensitisatie [Meeus M, Nijs J. Central sensitization: a bio-psychosocial explanation for chronic widespread pain in patients with fibromyalgia and Chronic Fatigue Syndrome. Clin Rheumatol (2007) 26: 465-73; zie ook ‘Centrale sensitisatie & pijn-behandeling’] en cognitieve problemen [Beaumont A, Burton AR, Lemon J, Bennett BK, Lloyd , Vollmer-Conna U. Reduced cardiac vagal modulation impacts on cognitive performance in Chronic Fatigue Syndrome. PLoS One (2012) 7: e49518]. Onze bevindingen van veranderingen qua vasculaire controle kunnen de onderliggende abnormaliteit zijn die deze ogenschijnlijk ongelijksoortige problemen, die worden ervaren door mensen met CVS, verklaart.
Er was geen controle-groep in deze studie. Er is echter een rijkdom aan literatuur die toont dat CVS-patiënten abnormale vasculaire controle vertonen, alsook abnormaal management van skelet-spier pH. Het doel van deze studie was om te onderzoeken of deze twee abnormaliteiten verwant zijn. Aangezien ze goed gekend en gedocumenteerd zijn, beïnvloedt de afwezigheid van een controle-groep de conclusies van deze studie niet. Ondanks het feit dat het aantal patiënten opgenomen in deze niet groot was, is de significantie van de correlaties die in dit werk worden gepresenteerd hoog, wat wijst op de nauwe relatie tussen de onderzochte parameters. CVS is een heterogene aandoening qua pathofysiologie. Onze resultaten leveren initieel bewijs voor een gemeenschappelijkheid qua kenmerken van CVS. Ondanks de heterogeniteit, wordt erkend dat CVS-patiënten dikwijls lijden aan autonome dysfunktie en skelet-spier pH-abnormaliteiten. Onze resultaten tonen dat deze gemeenschappelijke abnormaliteiten bij CVS nauw verbonden zijn in de bestudeerde groep. Er zouden echter grootschalige studies moeten worden opgestart om de effekten van heterogeniteit op de geobserveerde verbanden te onderzoeken. Hoewel de hier voorgestelde resultaten, samen met bevindingen in de literatuur, wijzen in de richting van alternatieve ziekte-mechanismen, zijn de resultaten correlatief en bewijzen ze geen oorzakelijk verband. Deze nadelen rechtvaardigen verder onderzoek in de hier geïnitieerde richting.
Deze studie is niet enkel informatief vanuit een wetenschappelijk standpunt maar biedt ook een fundament voor klinisch management van CVS. Het VM is een standaard bij onderzoek naar de autonome funktie die grote variaties wat betreft systemische BP induceert. Aangezien CVS-patiënten in het dagelijks leven dikwijls lijden onder abnormaliteiten van de autonome funktie en orthostatische intolerantie, biedt het VM een bruikbaar instrument om de effekten van autonome/orthostatische belasting te exploreren. CBF is een belangrijke indicator voor cerebrale funktie, een merker voor cerebraal wel-bevinden die het dagelijks leven beïnvloed. In dit werk onderzochten we de impact van autonome belasting op deze indicator voor gezondheid van de hersenen, via de combinatie van VM en meting van de bloeddoorstroming.
Uit dit werk blijkt duidelijk dat cerebrale vasculaire controle en management van skelet-spier pH nauw verwant zijn bij CVS-patiënten – zowel in rust als na dynamische stimulatie – wat duidt op een sterke invloed van autonome dysfunktie op cerebrale vasculaire controle. Er zijn echter verdere studies vereist om de onderliggende pathologie van CVS volledig te begrijpen: in het bijzonder CBF, oxygenatie-niveau tijdens VM en perfusie van skelet-spieren in rust en bij inspanning,
————————-
Ondertussen deelde Charles Shepherd mee dat het ‘MEA Ramsay Research Fund’ Jo Nijs en z’n medewerkers financiert om research uit te voeren naar de pathofysiologie die de post-exertionele malaise bij M.E.(cvs) te verklaren. Nijs publiceert in het ‘Journal Of Internal Medcine’ een commentaar getiteld ‘Postural orthostatic tachycardia syndrome as a clinically important subgroup of Chronic Fatigue Syndrome: further evidence for central nervous system dysfunctioning’ waarin wordt beaamd dat (in het hieronder vermeldde artikel) sterk bewijs wordt geleverd voor het feit dat POTS een belangrijke subgroep is in de CVS-populatie; en dat verdere research op dit gebied gerechtvaarigd is. Het vaststellen van POTS bij sommige CVS-patiënten ligt volgens Nijs in lijn met het bewijsmateriaal dat CVS een aandoening van het centraal zenuwstelsel is.
In hetzelfde tijdschrift geven Julia Newton & haar team aan hoe ze aan de hand van o.a. autonome funktie analyse (hartslag-variabiliteit) en haemodynamische responsen (linker ventrikel ejectie-tijd en systolische bloeddruk daling bij staan) nauwkeurig een subgroep van CVS-patiënten kunnen onderscheiden en dus degenen kunnen identificeren waarbij therapie om de hartslag te controleren van nut zou kunnen zijn. (Clinical characteristics of a novel subgroup of Chronic Fatigue Syndrome patients with postural orthostatic tachycardia syndrome). Wordt vervolgd…
