Dr. Andreas Goebel is een anesthetist/pijn-specialist opgeleid aan de universiteiten van Würzburg, Oxford (en – voor immunologie – Harvard). Zijn research focust op de rol van het immuunsysteem bij chronische pijn en immuun-modulerende behandelingen voor onverklaarde chronische pijn aandoeningen (vooral ‘Complex Regional Pain Syndrome’). Hij krijgt o.a. ondersteuning van de ‘Pain Relief Foundation Liverpool’. Hij ontvangt ook vergoedingen vanuit de farmaceutische industrie (Biotest AG dat Intratect IV Ig infusie test, Axsome Therapeutics Inc, CSL-Behring e.a.).

Hier heeft hij uitleg over het concept van de auto-immuniteit veroorzaakte pijn en hoe dit bij M.E.(cvs) – en andere aandoeningen – zou kunnen spelen… (Lees ook de andere stukken met betrekking tot auto-immuniteit.)

Ter info vooraf :Immunoglobulinen (Ig, of antilichamen) zijn proteïnen die bestaan uit 2 identieke zware en twee identieke lichte aminozuur-ketens. Bij elk van deze ketens is er een constant deel en een variabel deel. Het constante deel staat in voor de stabiliteit en de interaktie met lichaamseigen receptoren op (immuun)cellen. Het variabele deel bindt het antigeen. Door middel van enzymen kan een antilichaam in 3 delen worden gesplitst: 2 Fab-fragmenten (de antigen-bindende delen; bestaan uit de lichte en een deel van de zware keten) en een Fc-deel (bestaande uit een deel van beide zware ketens). Het Fc-fragment (kristalliseerbaar) is het staart-gebied van een antilichaam en interageert met cel-oppervlakte receptoren, Fc-receptoren en sommige proteïnen van het complement-systeem. Het Fab-fragment (antigen-binding) is het gebied van een antilichaam dat bindt met antigenen.

————————-

Autoimmun Rev. [pre- print 2016 Feb]

Autoantibody pain

Goebel A

Pain Research Institute, Department of Translational Medicine, University of Liverpool, & The Walton Centre NHS Foundation Trust, Liverpool, UK

Samenvatting

Als auto-antilichamen binden op doelwit-weefsels, kan Fc-gebied-afhankelijke inflammatie pijn induceren via mediatoren die nociceptoren [pijn-receptoren] exciteren. Maar er is ook een andere mogelijkheid, waarbij binding van auto-antilichamen op nociceptoren op een directe manier pijn kan veroorzaken, zonder inflammatie. Er wordt gedacht dat dit optreedt ten gevolge door Fab-gebied gemedieerde modificatie van de zenuw-overdracht, transmissie of afgifte van neuropeptiden. Bij 3 aandoeningen (complex regionaal pijn syndroom [CRPS of post-traumatische dystrofie; een uitermate pijnlijke en vaak invaliderende aandoening die doorgaans ontstaat na een botbreuk, een operatie of een ander lichamelijk trauma], auto-immuniteit tegen ‘voltage-gated’ kalium-ion-kanaal complex [‘voltage-gated’ ion-kanalen zijn een klasse trans-membraan ion-kanalen die worden geaktiveerd door veranderingen in het elektrisch potentiaal verschil bij dit kanaal en geven aanleiding tot elektrische signalen; ze zijn bijzonder belangrijk in zenuw- en spiercellen maar komen in veel cellen voor] & Chronische Vermoeidheid Syndroom [CVS]) was er geen of weinig inflammatie; initiële laboratorium- en test-resultaten suggereerden een mogelijke rol voor door auto-antilichamen gemedieerde mechanismen. Er is meer research vereist om de pathogene rollen van auto-antilichamen in deze en andere chronische pijn aandoeningen vast te stellen. Het concept van auto-antilichaam gemedieerde pijn biedt hoop op de ontwikkeling van nieuwe therapieën voor nu nog onbeheersbare pijn.

1. Inleiding

De doelstelling van dit overzicht is om het concept ‘auto-antilichaam pijn’ te belichten. Het focust op het domein van met auto-antilichamen geassocieerde, non-inflammatoire chronische pijn aandoeningen [CRPS, auto-immuniteit tegen ‘voltage-gated’ kalium-ion-kanaal complex & CVS].

Chronische pijn is een courant gezondheid-probleem dat verbonden is met een slechte levenskwaliteit. De meeste patiënten met chronische pijn zullen met verloop van tijd zowel met pijn geassocieerde dysfunktie en psychologische co-morbiditeit ontwikkelen, zodat chronische pijn aandoeningen hoge kosten voor het individu, hun familie, gezondheid-systemen en de gemeenschap meebrengen. Erkenning van het belang van chronische pijn als een probleem in de gezondheidszorg en de noodzaak voor het vinden van doeltreffende management-strategieën werd steeds groter.

Een begrijpen van de biologische mechanismen die aan de basis van chronische pijn liggen, is vereist wil men doeltreffende pijn-therapieën ontwikkelen maar toch zijn deze mechanismen dikwijls onduidelijk. Hoewel we niet weten hoe demografische of psychosociale risico-factoren worden vertaald naar de ontwikkeling van chronische pijn, hebben deze risico-factoren, en de meeste strukturele weefsel-abnormaliteiten – zoals degeneratieve veranderingen, in feite zeer weinig voorspellende waarde voor pijn bij een individu. Aan de andere kant bleek het aanwenden van knaagdier-modellen voor het beter begrijpen van chronische pijn niet evident. Deze modellen kunnen de selektieve aanvang van chronische pijn bij mensen niet nabootsen, aangezien de meeste knaagdieren significante persistente pijn ontwikkelen; maar dit is slechts bij een minderheid van de menselijke patiënten het geval na een letsel. De variabele factoren die de ontwikkeling van chronische pijn na een letsel bij mensen bepalen, kan dus niet volledig worden begrepen d.m.v. deze modellen. Zo kunnen patiënten ook chronische pijn ontwikkelen ‘uit het niets’, zonder duidelijk voorafgaand trauma of lijden – een menselijke observatie van variabiliteit, waarvoor er geen knaagdier-model is. Analgetica ontwikkeld gebruikmakend van standaard-letsel knaagdier-modellen bleken jammer genoeg zelden succesvol in de klinische praktijk. Veel van de medicijnen die we gebruiken om chronische pijn te behandelen, hebben eerder kleine effekt-groottes, er ontstaat tolerantie bij langdurig gebruik en hun significante centrale bijwerkingen zijn een reden tot bezorgdheid.

Dus kan de kennis over pijn tot op heden de ontwikkeling van pijn voor een individuele patient niet verklaren en pijn-specialisten kunnen hen dikwijls niet behandelen met een doeltreffende therapie.

Het bestuderen van menselijke genetische varianten is beloftevol voor het begrijpen van de oorzaken van pijn-variabiliteit en de ontwikkeling van nieuwe analgetische behandelingen voor chronische pijn. Maar een andere benadering ter identificatie van biologische risico-factoren voor chronische pijn is het bestuderen van auto-antilichamen. We geven een overzicht van de mechanismen waarop auto-antilichamen pijn kunnen veroorzaken.

Van sommige auto-antilichamen worden erkend dat ze pijn veroorzaken door het induceren van een inflammatoire reaktie, getriggerd door binding van complement op hun Fc-gebied. Inflammatoire mediatoren exciteren nabijgelegen intacte zenuw-afferenten die daadwerkelijke of mogelijke weefsel-schade voelen: ‘nociceptoren’. Deze nociceptoren zijn de perifere componenten van het pijn-mechanisme. De daaruit volgende pijn wordt ‘nociceptief’ genoemd. Wanneer een dergelijke inflammatoire reaktie ook zenuw-cel-schade veroorzaakt, kan daarnaast ook ‘neuropathische’ pijn – gedefinieerd als pijn voortvloeiend uit een pathogeen proces dat op een directe manier het somatische zenuwstelsel aantast – ontstaan. Wanneer daarentegen auto-antilichamen direct binden op nociceptoren – waardoor ofwel zenuw-cel-schade ten gevolge complement-binding of een verandering van de zenuw-funktie wordt veroorzaakt – is de resulterende pijn in de eerste plaats neuropathisch.

Studie-resultaten hebben beklemtoond dat er een groep chronische pijnlijke aandoeningen bestaat die geassocieerd is met a) geen of slechts minimale regionale infiltratie van immuun-cellen en weefsel-schade, b) normale systemische inflammatoire merkers & c) specifieke perifere binding van serum auto-antilichamen die cellen aktiveren in weefsel-culturen. Bij deze aandoeningen kan een minimale vorm van auto-antilichaam geïnduceerde, complement-afkankelijke inflammatie enkel schade veroorzaken aan de gebonden cel-membraan strukturen; op een alternatieve manier kan de pertinente pathofysiologische werking van de auto-antilichamen een door een auto-antilichaam Fab-gebied gemedieerde verandering van de funktie van het gebonden doelwit omvatten, zoals:

• directe modificatie van de werking of de expressie van receptoren of kanalen op nociceptoren; het gebonden doelwit kan verandering ondergaan, kan worden geaktiveerd, of geblokkeerd, enz. Bijgevolg wijzigt de nociceptor zijn signaal-overdracht, of zijn patroon van neuropeptide-secretie, Op zo’n manier dat die spontaan aktief wordt, en/of gevoeliger voor schadelijke of niet-schadelijke aktivatie. Inflammatie is niet vereist opdat deze veranderingen zouden optreden. Als [ion-]kanalen betrokken zijn, dan wordt het ziekte-mechanisme een ‘auto-immune channelopathie’ genoemd, parallel met channelopathieën met als voornaamste symptoom pijn, zoals bij erythromelalgie [symptoom-complex van pijn en roodheid aan handen en voeten, getriggerd door warmte, inspanning, langdurig staan, enz.].
• modificatie van de werking of de expressie van receptoren of kanalen in andere cellen, zoals sympathetische zenuwen of keratinocyten [cellen van de opperhuid], resulterend in mediator-secretie en aktivatie/sensitisatie van nociceptoren (Fab-gemedieerde nociceptieve pijn)
• inductie van milde nociceptor-schade; milde reductie van het aantal ‘small-fibres’ vergezelt veel chronsiche pijn aandoeningen; cel-schade zou de overlevende nociceptoren kunnen aktiveren/sensitiseren.

1.1. Auto-antilichaam pijn optredend na trauma

Sommige chronische pijnen duiken enkel op na de blootstelling van een patient aan lichamelijk of emotioneel trauma. In deze omstandigheden kan de pathogeniciteit van vooraf aanwezige, circulerende auto-antilichamen misschien worden ‘aangezet’ door de effekten uitgeoefend door trauma geïnduceerde mediatoren. Anderzijds kunnen nieuwe auto-antilichamen worden aangemaakt doordat het adaptief immuunsysteem wordt blootgesteld aan bij trauma afgegeven cryptische antigenen of na trauma-geïnduceerd verlies van immunologische tolerantie [Lanzavecchia A. How can cryptic epitopes trigger autoimmunity? J Exp Med (1995) 181:1945-1948].

[‘Self’-epitopen’ (lichaamseigen deel van een antigen dat herkend kan worden door antilichamen, B-cellen en T-cellen) die in hoge concentraties worden gevonden op het oppervlak van antigen-presenterende cellen (APC) worden dominante epitopen genoemd; ze stimuleren mechanismen die auto-reaktieve T-cellen verwijderen. ‘Self’-epitopen’ die in zeer lage concentratie voorkomen op APC worden cryptisch genoemd; ze geven géén aanleiding tot het verwijderen van auto-reaktieve T-cellen en dit veroorzaakt auto-immuniteit.]

2. Resultaten en bespreking

2.1. Complex regionaal pijn syndroom (CRPS)

[…]

2.2. Kalium-kanaal-complex antilichaam-geassocieerde chronische pijnen

[…]

2.3. Chronische Vermoeidheid Syndroom

Er is, in vergelijking met de 2 andere klinische syndromen, veel minder geweten over een mogelijke bijdrage van auto-antilichamen tot deze aandoening. Laboratorium- en klinische resultaten gaven een signaal dat er op duidde dat dit onderwerp verder dient te worden onderzocht. Chronische Vermoeidheid Syndroom (CVS) wordt gedefinieerd als ernstige vermoeidheid die langer dan 6 maand aanhoudt, geassocieerd is met minstens 4 van 8 mogelijke bijkomende symptomen (Fukuda criteria). Van deze 8 symptomen zijn er 4 met betrekking tot pijn: nieuwe hoofdpijnen, pijn aan meerdere gewrichten, spierpijn en pijnlijke lymfeklieren. De pijn-kwaliteit bij CVS wordt beschouwd als een weerspiegeling van een spier-gerelateerd probleem. Een rapport van een consensus-groep onder de paraplu van het ‘Institute of Medicine’ suggereerde een nieuwe naam voor de aandoening, ‘Systemic Exertion Intolerance Disease’, met pertinente diagnostische kenmerken zonder inclusie van pijn. Desondanks is er overéénstemming dat naast vermoeidheid, pijnlijke symptomen frequent centraal staan bij de ervaringen van patiënten. De etiologie van CVS is onbekend en er zijn dringend betere behandelingen vereist.

In laboratorium-testen werden in het serum een waaier aan auto-antilichamen, inclusief funktioneel aktieve anti-autonome antilichamen, beschreven bij subgroepen CVS-patiënten [Loebel M, Grabowski P, Heidecke H et al. Antibodies to beta adrenergic and muscarinic cholinergic receptors in patients with Chronic Fatigue Syndrome. Brain Behav Immun (2016) 52: 32-9], maar studies over passieve transfer van immunisatie [passieve immuniteit is een vorm van bescherming door het direct inspuiten van antistoffen] werd echter nog niet gepubliceerd.

Er zijn resultaten die suggereren dat een subgroep CVS-patiënten zouden kunnen reageren op behandeling met Rituximab, een anti CD-20 biologische molekule, die zowel pre B-cellen als rijpe B-lymfocyten laten verdwijnen. Een initiële kleine, gerandomiseerde gecontroleerde test die het effekt onderzocht van één behandel-cyclus en ontworpen met een primaire uitkomst na 3 maand, was negatief, hoewel een snelle B-cel depletie werd bevestigd. Post-hoc analyse suggereerde substantiële verbeteringen tijdens de follow-up periode, met maximale verlichting van vermoeidheid en pijn tussen 6 & 12 maand na de infusie (in vergelijking met de controle-groep) [Fluge O et al. Benefit from B-lymphocyte depletion using the anti-CD20 antibody rituximab in Chronic Fatigue Syndrome. A double-blind and placebo- controlled study. PloS one (2011) 6: e26358; zie o.a. ook ‘Screening van NK-, B- & T-cel fenotype en funktie bij CVS’]. De auteurs hypothiseerden dat deze trage aanvang van de effekten verband zou kunnen houden met de pathogene aktiviteit van rijpe B-cellen. Het is bekend dat Rituximab dit cel-type wellicht niet zo goed aanvalt als de meer kort-levende cellen. Aangezien Rituximab zich doeltreffend richt op de precursor-cellen, is een langere behandeling wellicht vereist totdat het aantal riijpe plasma-cellen is verminderd door natuurlijke cel-dood. In een open vervolg-studie die herhaalde Rituximab infusies onderzocht, werden weerom significante verbeteringen (inclusief een vermindering qua pijn-intensiteit) geobserveerd, met een vertraagde start (6 maand na de eerste infusie); maximale effekten werden gezien tussen 15 & 24 maand. 50% van de patiënten in de interventie-groep vertoonden een belangrijke verbetering van hun vermoeidheid-scores [Fluge O et al. B-lymphocyte depletion in Myalgic Encephalopathy/ Chronic Fatigue Syndrome. An Open-Label Phase II Study with Rituximab Maintenance Treatment. PLoS One (2015) 10: e0129898]. Interessant: tijdens follow-up, na beëindigen van de behandeling, vertoonden patiënten dikwijls langdurige responsen die veel langer aanhielden dan de periode van 6 maand nodig om de B-cellen her op te bouwen. De resultaten van een grote gerandomiseerde gecontroleerde test die herhaalde behandelingen over 15 maand onderzoekt, wordt verwacht in 2017. In tegenstelling daarmee gaf een grote test met enkelvoudige behandeling van Rituximab bij Sjögren’s syndroom, met vermindering van vermoeidheid als deel van de primaire uitkomst, negatieve resultaten.

3. Bespreking en vooruitzicht

Auto-antilichamen gemedieerde pijn is een nieuw ziekte-concept dat een deel van de variabiliteit achter het voorkomen van bepaalde ernstige chronische pijn aandoeningen zou kunnen verklaren. Er is bewijsmateriaal dat chronische pijn aandoeningen geassocieerd kunnen zijn met specifieke, cel-oppervlakte-receptor aktiverende immunoglobuline-G auto-antilichamen. Verhoogde pijn-sensitiviteit kan worden overgedragen van patiënten met complex regionaal pijn syndroom naar knaagdieren, via injektie van de dieren met immunoglobuline-G van patiënten. Er is ook initieel bewijsmateriaal voor de doeltreffendheid van immuun-modulerende behandelingen voor bepaalde chronische pijn aandoeningen.

De oorzaken van de abnormale B-cel respons en T-cel aktiviteiten die deze onderhouden, de aard van de auto-antilichamen en hoe hun binding chronische pijn zou kunnen veroorzaken, blijft onbekend. De klaarblijkelijke afwezigheid van infiltratie van inflammatoire cellen bij chronische pijn aandoeningen doet vermoeden dat zowel Fc-gebied afhankelijke vermindering van oppervlakte-receptoren als Fab-gebied afhankelijke modulatie van de gebonden doelwitten mogelijke kandidaat-mechanismen zijn. Studies om deze effekten verder te verduidelijken, zijn vereist.

Gezien het feit dat courante pijn-aandoeningen, zoals fibromyalgie-syndroom, soms lijken te reageren op immuun-modulatie, is het vaststellen van een bijdrage door een auto-antilichaam tot deze aandoeningen noodzakelijk [Tamburin S, Borg K, Caro XJ et al. Immunoglobulin-G for the treatment of chronic pain: report of an expert workshop. Pain Med (2014) 15: 1072-82 /// Goebel A et al.. Human pooled immunoglobulin in the treatment of chronic pain syndromes. Pain Med (2002) 3: 119-27].

Het concept van auto-antilichaam pijn biedt hoop op de ontwikkeling van nieuwe types van analgetische behandelingen. Dergelijke therapieën zouden kunnen auto-antilichaam concentraties reduceren, interfereren met doelwit-epitopen of met pathogene auto-antilichamen op een directe manier, of misschien compenserende effekten (vergelijkbaar met cholinesterase-inhibitie bij myasthenie [een auto-antilichaam tegen het acetylcholine-receptor proteïne veroorzaakt spierzwakte, myasthenia gravis]) versterken.

Aangezien pijn een ‘biopsychosociale’ aandoening is, zal de bijdrage van psychologische en sociale factoren ook dienen te worden bestudeerd. Men vraag zicht af of het mogelijk is dat in sommige gevallen de hersenen – misschien in respons op kwellende ervaringen – kan bijdragen tot aktivatie van de B-cel respons.